DERIVADOS DE PIRAZOL, SU PREPARACION Y SU USO EN MEDICAMENTOS.

Compuestos de la fórmula I,

Derivados de pirazol, su preparación y su uso en medicamentos.

El presente invento se refiere a derivados de pirazol de la Fórmula I,

en la que X, R¹, R^1a, R², R³, R⁴ y n tienen los significados que más adelante se indican, que son valiosas sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de enfermedades, por ejemplo de enfermedades cardio-circulatorias tales como hipertensión sanguínea, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis o aterosclerosis. Los compuestos de la Fórmula I tienen la capacidad de modular la producción propia del cuerpo de guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) y en general se adecuan para la terapia y la profilaxia de estados de enfermedad, que están vinculados con un balance perturbado de cGMP. El invento concierne, además, a procedimientos para la preparación de compuestos de la Fórmula I, a su utilización para la terapia y la profilaxia de los señalados estados de enfermedad y para la preparación de medicamentos para éstos, así como a preparados farmacéuticos que contienen compuestos de la Fórmula I.

La cGMP es una importante sustancia mensajera intracelular que a través de la modulación de proteína-quinasas, fosfodiesterasas y canales de iones, dependientes de la cGMP, provoca un gran número de diferentes efectos. Ejemplos de ellos son la relajación de músculos lisos, la inhibición de la activación de trombocitos y la inhibición de la proliferación de células de músculos lisos y la adhesión de leucocitos. La cGMP es producida por guanilato-ciclasas (GC) en forma de partículas y solubles, como respuesta a una serie de estímulos extra- e intra-celulares. En el caso de las guanilato-ciclasas en forma de partículas, la estimulación se efectúa en lo esencial mediante sustancias peptídicas de señales, tales como el péptido natriurético atrial o el péptido natriurético cerebral. Las guanilato-ciclasas solubles (sGC), en las que se trata de proteínas de hemo heterodímeras, citosólicas, son reguladas, por el contrario, en lo esencial por una familia de factores de bajo peso molecular, formados por vía enzimática. El estimulante más importante es el monóxido de nitrógeno (NO) o una especie cercanamente emparentada. La importancia de otros factores tales como monóxido de carbono o el radical hidroxilo todavía es ampliamente poco clara. Como mecanismo de la activación por NO se discute la fijación de NO al hemo mediando formación de un complejo de hemo y nitrosilo pentacoordinado. La liberación vinculada con ello de la insulina enlazada al hierro en el estado basal transforma la enzima a la conformación activada.

Las guanilato-ciclasas solubles activas se componen de sendas subunidades a y ß. De las subunidades se describieron varios subtipos, que se diferencian entre ellos en lo referente a la secuencia, a la distribución específica en los tejidos y a la expresión en diferentes estadios de desarrollo. Los subtipos a₁ y ß₁ son expresados principalmente en el cerebro y en los pulmones, mientras que ß₂ es hallado sobre todo en el hígado y los riñones. En un cerebro fetal humano se pudo detectar el subtipo a₂. Las subunidades designadas como a₃ y ß₃ fueron aisladas a partir de un cerebro humano y son homólogas con respecto a las a₁ y ß₁. Trabajos más recientes aluden a una subunidad a_2i, que contiene un inserto en el dominio catalítico. Todas las subunidades presentan grandes homologías en la región de los dominios catalíticos. Las enzimas contienen presumiblemente un hemo por cada heterodímero, que está unido a través de ß₁-Cys-78 y/o ß₁-His-105 y es parte del centro regulador.

En condiciones patológicas puede ser disminuida la formación de factores que activan a las guanilato-ciclasas o mediante la aparición aumentada de radicales libres puede efectuarse una degradación aumentada de éstos. La activación disminuida de las sGC, que resulta de ello, conduce a través de la debilitación de la respectiva respuesta celular mediada por cGMP, por ejemplo, al aumento de la presión sanguínea, a la activación de las plaquetas o a una proliferación celular y una adhesión celular aumentadas. Como consecuencia de ello se produce la génesis de disfunción endotelial, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, anginas de pecho estables e inestables, trombosis, infarto de miocardio, apoplejías o disfunción eréctil. La estimulación farmacológica de las sGC ofrece una posibilidad para la normalización de la producción de cGMP y permite con ello el tratamiento o la prevención de tales enfermedades.

Para la estimulación farmacológica de las sGC se utilizaron hasta ahora casi exclusivamente compuestos, cuyo efecto se basa en una liberación intermedia de NO, por ejemplo nitratos orgánicos. La desventaja de este modo de tratamiento se encuentra en el desarrollo de tolerancia y la debilitación de los efectos y la dosificación más alta que se hace necesaria con ello.

Diferentes estimuladores de las sGC que no actuaban a través de una liberación de NO fueron descritos por Veseley en un gran número de trabajos. Los compuestos, que la mayor parte de las veces consisten en hormonas, hormonas vegetales, vitaminas o por ejemplo sustancias naturales, tales como venenos de reptiles (lagartos), presentan sin embargo por regla general sólo débiles efectos sobre la formación de cGMP en materiales lisados celulares (D.L. Veseley, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D.L. Veseley, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Una estimulación de guanilato-ciclasas exentas de hemo mediante protoporfirina IX fue comprobada por Ignarro y colaboradores (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone y colaboradores (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) describen para el hexafluorofosfato de difenil-yodonio un efecto hipotensor sanguíneo y atribuyeron éste a una estimulación de las sGC. La isoliquirritiginina, que manifiesta un efecto relajante en aortas aisladas de ratas, activa según Yu y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) asimismo a las sGC. Ko y colaboradores (Blood 84 (1994) 4226), Yu y colaboradores (Biochem. J. 306 (1995) 787) y Teng y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) detectaron una actividad estimulante de las sGC del 1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol y demostraron un efecto antiproliferativo e inhibidor de trombocitos. Diferentes indazoles son descritos en el documento de patente europea EP-A-667 345 como inhibidores de la agregación de trombocitos.

Sorprendentemente, se descubrió por fin que los derivados de pirazol de la Fórmula I producen una activación de guanilato-ciclasas y, por consiguiente, son apropiados para la terapia y la profilaxia de enfermedades, que están vinculadas con un bajo nivel de cGMP.

El presente invento concierne, por consiguiente, a compuestos de la Fórmula I,

en la que

X representa O;

R¹ representa un radical alquilo insaturado con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple enlace, y que está sustituido con hidroxi;

R^1a representa hidrógeno;

R² y R³, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R⁵ iguales o diferentes, en donde R⁵ representa halógeno, alquilo (C₁-C₃), CF₃ o alquil (C₁-C₃)-O-;

R⁴ representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C₁-C₃) y CF₃;

n representa 0, 1 o 2;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto es válido también cuando éstos están contenidos en otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo,...

1. Compuestos de la fórmula I,

en la que

X representa O;

R¹ representa un radical alquilo insaturado con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple enlace, y que está sustituido con hidroxi;

R^1a representa hidrógeno;

R² y R³, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R⁵ iguales o diferentes, en donde R⁵ representa halógeno, alquilo (C₁-C₃), CF₃ o alquil (C₁-C₃)-O-;

R⁴ representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C₁-C₃) y CF₃;

n representa 0, 1 o 2;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

2. Compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que el radical alquilo insaturado que representa R¹ contiene un doble enlace, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

3. Compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que el radical alquilo insaturado que representa R¹ contiene un triple enlace, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

4. Compuesto de la Fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el radical alquilo insaturado que representa R¹, que está sustituido con hidroxi, es un radical de la fórmula CH(OH)-alk, en donde alk representa un radical alquilo insaturado con hasta 5 átomos de carbono, que contiene un doble enlace o un triple enlace, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

5. Compuesto de la Fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el radical alquilo insaturado que representa R¹, que está sustituido con hidroxi, es un radical de la fórmula CH(OH)-alk, en donde alk representa un radical vinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo o 3-butinilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

6. Compuesto de la Fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R² y R³, junto con los átomos de carbono que los portan forman un anillo de benceno no sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula VII con una hidrazina de la Fórmula III o su sal,

teniendo, en las Fórmulas VII y III, los radicales X, R¹, R^1a, R^4' y R^5' el número n los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6 de X, R¹, R^1a, R⁴ y R⁵ y n y pudiendo presentarse adicionalmente en los radicales R^1', R^4' y R^5' grupos funcionales en forma protegida o en forma de grupos precursores, y representa 0, 1, 2, 3 o 4 y Z¹ representa un grupo lábil, y a continuación los radicales R^1', R^4' y R^5' se transforman eventualmente en los radicales R¹, R⁴ y R⁵ con los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6; o

b) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula VII con un compuesto de la Fórmula IX, mediando separación del grupo acilo R-CO, para formar un compuesto de la Fórmula X y éste se alquila con un compuesto de la Fórmula XI,

teniendo, en las Fórmulas VII, IX, X y XI, los radicales X, R^1', R^1a, R^4' y R^5', Z¹, n e y los significados indicados en el apartado a), representando Z² un grupo lábil y representando R un radical alquilo o un radical arilo, y a continuación los radicales R^1', R^4' y R^5' se transforman eventualmente en los radicales R¹, R⁴ y R⁵ con los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6.

8. Compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente compatibles para su utilización como medicamentos.

9. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o varios compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente compatibles junto con materiales de vehículo y/o materiales aditivos farmacéuticamente correctos.

10. Uso de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de su sal fisiológicamente compatible para la preparación de un medicamento destinado a la activación de la guanilato-ciclasa soluble.

11. Uso de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de su sal fisiológicamente compatible para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o profilaxia de enfermedades cardio-circulatorias, disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, angina de pecho, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ataques de apoplejía, insuficiencia cardíaca, hipertonía pulmonar, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, diabetes o cirrosis hepática o para el mejoramiento de una capacidad de aprendizaje o de un rendimiento de memoria limitados.