DERIVADOS DE PIPERIDINA SUSTITUIDA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR SST1 DE SOMATOSTATINA.

Un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en donde R1 es arilo no sustituido o sustituido,

heterociclilo no sustituido o sustituido; R2 es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido; y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 o 2; o una sal de los mismos; en donde cuando R1 y/o R2 es arilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, nitro, ciano, halo; alcoxi C1- C7 no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido -alquilo C1-C7; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7; alcoxi, alcoxi C1- C7, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C1-C7; alcanoiltio C1-C7; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)amino; alcanoilamino C1-C7; alcanoilo C1-C7; carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)carbamoilo; alquilsulfonilo C1-C7; sulfamoilo; y nitro; y en donde cuando R1 y/o R2 es heterociclilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, nitro, ciano, halo; alcoxi C1-C7 no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido - alquilo C1-C7; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7; alcoxi, alcoxi C1-C7, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C1-C7; alcanoiltio C1-C7; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1- C7)amino; alcanoilamino C1-C7; alcanoilo C1-C7; carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,Ndi-( alquilo C1-C7)carbamoilo; alquilsulfonilo C1-C7; sulfamoilo; nitro y oxo

Derivados de piperidina sustituida como antagonistas del receptor sst1 de somatostatina.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con derivados de 3-piperidina sustituida, su preparación, con su uso como o productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Antecedente de la invención

Se conoce un número de compuestos que tienen actividad antagonista sst1, por ejemplo de la Solicitud Internacional WO 03/40125.

Un problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar compuestos adicionales con esta actividad y/o otras actividades y propiedades farmacéuticas útiles.

Se ha encontrado una clase novedosa de compuestos que resuelven este problema y muestran utilidad farmacéutica como se describe más adelante.

Descripción de detallada de la invención

La presente invención se relaciona especialmente con un compuesto de fórmula I

en donde

R1 es arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido;

R2 es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido;

y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 o 2;

o una sal del mismo.

En adición, la presente invención se relaciona con métodos para la fabricación o un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, en el tratamiento terapéutico y/o diagnóstico del cuerpo del animal o humano o para la fabricación de productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como también con otras realizaciones de la invención dadas adelante en más detalle.

A menos que se indique de otra forma, los términos generales y nombres utilizados en la descripción de la presente invención preferiblemente tienen los siguientes significados (cuando se puedan utilizar más definiciones específicas, en cada caso por separado, o en combinación, para reemplazar más términos generales con el fin de definir más realizaciones preferidas de la invención):

El término "inferior" o "C₁-C₇-" define un grupo funcional con hasta y que incluye en forma máxima 7, especialmente hasta y que incluye máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de cadena recta o ramificada. Alquilo C₁-C₇ inferior, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o preferiblemente alquilo C₁-C₄, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.

En arilo no sustituido o sustituido, el arilo es preferiblemente un grupo hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico con 6 a 14 átomos en el anillo de carbono, especialmente fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno más, especialmente 1 a 3, sustituyentes independientemente seleccionados preferiblemente de alquilo, preferiblemente alquilo C₁-C₇, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo); cicloalquilo, especialmente cicloalquilo C₃-C₈; fenilo o (1- o 2-) naptilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C₁-C₇, halo-alquilo C₁-C₇, tal como trifluorometilo, alcoxi C₁-C₇, tal como metoxi, halo-alcoxi C₁-C₇, tal como trifluorometoxi, nitro, ciano, y halo; alcoxi C₁-C₇ no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido- alquilo C₁-C₇; hidroxi; hidroxi-alquilo C₁-C₇; alcoxi, preferiblemente alcoxi C₁-C₇, especialmente metoxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi C₁-C₇; alcanoiltio C₁-C₇; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)amino; alcanoilamino C₁-C₇; alcanoilo C₁-C₇; carboxi; alcoxicarbonilo C₁-C₇; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)carbamoilo; alquilsulfonilo C₁-C₇; sulfamoilo; y nitro. Muy preferido como arilo no sustituido o sustituido es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta tre, sustituyentes como se describió anteriormente para arilo, especialmente ciano, alcoxi C₁-C₇, nitro y/o especialmente halo. Ejemplos de grupos funcionales arilo no sustituidos s sustituidos preferidos son 3-fluoro-4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-ciano-2,6-difluorofenilo, 4- nitro-fenilo, 4-fluorofenilo o (especialmente 9-) fluorenilo.

En el heterociclilo no sustituido o sustituido, el heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 20, preferiblemente 5 a 14 átomos en el anillo que es no saturado, parcialmente saturado o saturado, tiene uno a cuatro, preferiblemente uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N (o NH) y S, es mono-, bi- o tricíclico, por ejemplo un heterociclo monocíclico con 3 a 8, preferiblemente 5 a 7, miembros en el anillo hibridados a uno o dos anillos independientemente seleccionados de benzo, piridino, pirazino, pirimidino o piridazino, y es no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo sustituido y oxo; heterociclilo no sustituido o sustituido es, preferiblemente, un grupo funcional seleccionado de (i) piridinilo, especialmente 2-piridinilo; (ii) piridinilo sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más, especialmente uno o dos de hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C₁-C₄ y alcoxi C₁-C₄, especialmente alcoxi-piridinilo, especialmente alcoxi C₁-C₇-piridin-2-, -3- o -4-ilo, o dialcoxi-piridinilo, especialmente di-(alcoxi C₁-C₇)-piridin-2-, -3- o -4-ilo; (iii) 1-alquil-oxo-dihidropiridinilo, especialmente 1-(alquilo C₁-C₇)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-ilo; (iv) benzo[1,2,5]oxadiazolilo, especialmente benzo[1,2,5]oxadiazol-5- o -6-ilo; (v) benzo[1,2,5]tiadiazolilo, especialmente benzo[1,2,5]tiadiazol-5- o -6-ilo; (vi) imidazo[1,2-b]piridazin-8-, -7- o preferiblemente -6-ilo; (vii) 4-[1,2,5]-tiadiazolo- [3,4-b]piridin-7-, -6- o -5-ilo, (viii) xantenilo, especialmente xanten-9-ilo; (ix) tioxantenilo, especialmente tioxanten-9-ilo; (x) benzo[1,3]dioxol-4- o preferiblemente -5-ilo; y (xi) 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5- o preferiblemente -6-ilo; por lo tanto se prefieren especialmente como los grupos funcionales R¹ mencionados (ii), (viii), (ix), (x) y (xi), aunque aquellos bajo (i) y (iii) a (vii) se prefieren especialmente como R². Cuando en cualesquier grupos funcionales heterociclilos se menciona "no saturado" está destinado a significar que el número máximo de enlaces dobles no acumulados está presente en el sistema de anillo.

Halo (=halógeno) es preferiblemente flúor, cloro o bromo, si no se indica de otra manera.

Los símbolos m y n cada uno preferiblemente significa 1.

Debido a los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa como enantiómeros aislados en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos únicos así como también sus mezclas que incluyen las mezclas racémicas son parte de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I están en la forma de isómeros ópticos puros.

Las sales de los compuestos de fórmula I son especialmente sales de adición ácida (como grupos básicos, tal como los átomos de nitrógeno en los anillos de piperazina y piperidina están presentes, o, cuando varios grupos que forman sal están presentes, también se pueden mezclar sales, también con bases, o sales internas. Las sales son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Se forman las sales se adición ácida, por ejemplo, de los compuestos de fórmula I con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o...

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde

R¹ es arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido;

R² es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido;

y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 o 2;

o una sal de los mismos;

en donde cuando R¹ y/o R² es arilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁-C₇, halo-alquilo C₁-C₇, alcoxi C₁-C₇, halo-alcoxi C₁-C₇, nitro, ciano, halo; alcoxi C₁-C₇ no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido -alquilo C₁-C₇; hidroxi; hidroxi-alquilo C₁-C₇; alcoxi, alcoxi C₁-C₇, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C₁-C₇; alcanoiltio C₁-C₇; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)amino; alcanoilamino C₁-C₇; alcanoilo C₁-C₇; carboxi; alcoxicarbonilo C₁-C₇; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)carbamoilo; alquilsulfonilo C₁-C₇; sulfamoilo; y nitro;

y en donde cuando R¹ y/o R² es heterociclilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁-C₇, halo-alquilo C₁-C₇, alcoxi C₁-C₇, halo-alcoxi C₁-C₇, nitro, ciano, halo; alcoxi C₁-C₇ no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido - alquilo C₁-C₇; hidroxi; hidroxi-alquilo C₁-C₇; alcoxi, alcoxi C₁-C₇, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C₁-C₇; alcanoiltio C₁-C₇; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)amino; alcanoilamino C₁-C₇; alcanoilo C₁-C₇; carboxi; alcoxicarbonilo C₁-C₇; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)carbamoilo; alquilsulfonilo C₁-C₇; sulfamoilo; nitro y oxo.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R¹ es arilo no sustituido o sustituido en donde arilo es fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo; cicloalquilo; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁-C₇, halo- alquilo C₁-C₇, alcoxi C₁-C₇, halo-alcoxi C₁-C₇, nitro, ciano, y halo; alcoxi C₁-C₇ no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido- alquilo C₁-C₇; hidroxi; hidroxi-alquilo C₁-C₇; alcoxi; fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiltio C₁-C₇-; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)amino; alcanoilamino C₁-C₇; alcanoilo C₁-C₇; carboxi; alcoxicarbonilo C₁-C₇; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C₁-C₇)carbamoilo; alquilsulfonilo C₁-C₇; sulfamoilo; y nitro;

o es heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 20 átomos en el anillo que es no saturado, parcialmente saturado o saturado, tiene uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N (o NH) y S, es mono-, bi- o tricíclico, y es no sustituido o sustituido por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo sustituido y oxo;

R², se selecciona independientemente de los grupos funcionales mencionados para R¹ y es así idéntico a o diferente de R¹, es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido como se menciona bajo R¹ en el párrafo precedente,

n es 1 o 2, y

m es 1 o 2,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R¹ es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, alcoxi C₁-C₇, nitro y halo, fluorenilo o es heterociclilo no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, piridinilo sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C₁-C₄ y alcoxi C₁-C₄, 1-alquil-oxo-dihidropiridinilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, imidazo[1,2-b]piridazin-8-, -7- o -6-ilo, 4-[1,2,5]-tiadiazolo-[3,4-b]piridin-7-, -6- o -5-ilo, xantenilo, tioxantenilo, benzo[1,3]dioxol-4- o -5-ilo; y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5- o -6-ilo;

R², que se selecciona independientemente de los grupos funcionales mencionados para R¹ y es así idéntico a o diferente de R¹, es fenilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido como se menciona bajo R¹ en el párrafo precedente;

y cada uno de n y m es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R₁ es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de

R² es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de grupos funcionales de las fórmulas

X es CH o N,

Y es O o S,

R₃ y R₄, independientemente uno del otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C₁-C₄ o alcoxi C₁-C₄, y

R₅ es hidrógeno o alquilo C₁-C₄;

y cada uno de m y n es independientemente del otro 1 o 2.

5. Un compuesto de la fórmula I, seleccionado del grupo que consiste del compuesto denominado (+)-4-{4-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il)-propionil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo y los compuestos 2 a 16 en la siguiente tabla de la fórmula

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la forma de un enantiómero puro.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto N-acriloilo-piperazina de la fórmula II,

en donde R² es como se define para un compuesto de fórmula I, con compuesto de fórmula III,

en donde R1, m y n son como se define para un compuesto de la fórmula I antes o adelante, o

b) hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de fórmula IV

en donde R1, m y n son como se define para un compuesto de la fórmula I antes o adelante, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de piperazina de la fórmula V,

en donde R² es como se define para un compuesto de la fórmula I antes o después;

y, si se desea, transformar un compuesto de fórmula I en un compuesto diferente de fórmula I, transformar una sal de un compuesto de fórmula I obtenible en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de fórmula I en una sal, y/o separar las mezclas obtenibles de los isómeros de los compuestos de fórmula I en los isómeros individuales.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el diagnóstico y/o tratamiento terapéutico del animal, especialmente cuerpo de mamífero, o de humano.

10. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos mentales, trastornos del sistema nervioso, tumores, trastornos vasculares y enfermedades inmunológicas; especialmente para el tratamiento de trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.

11. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y una segunda sustancia de fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, dicha segunda sustancia de fármaco es para uso en el tratamiento de trastornos mentales, trastornos del sistema nervioso, tumores, trastornos vasculares y/o para enfermedades inmunológicas; especialmente de trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.