DERIVADOS DE ESPIRO-PIPERIDINA.

Un compuesto de la fórmula general (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/062857.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.

Inventor/es: SCHNIDER, PATRICK, ROGERS-EVANS, MARK, MASCIADRI, RAFFAELLO, BISSANTZ,CATERINA, GRUNDSCHOBER,CHRISTOPHE, RATNI,HASANE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 2 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D498/10 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/438 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
  • A61P9/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Cardiotónicos no específicos, p. ej medicamentos para el tratamiento del síncope, antihipotensivos.
  • C07D471/10 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D498/10 C07D 498/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Fragmento de la descripción:

Derivados de espiro-piperidina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-il-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas del receptor de V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, de trastornos depresivos y de otras enfermedades.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)


en la que

X es O o CH2; R1 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R2 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, quadalcoxi C1-6, quad-(alquileno C1-6)-NRcRd, quad-(alquileno C1-6)-C(O)Rf, quadbencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, o quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano; R3 es hidrógeno, quadhalógeno o quadalquilo C1-6; R4 es hidrógeno, quadhalógeno, quadalquilo C1-6, quadhalo-alquilo C1-6, quadalcoxi C1-6, quadhalo-alcoxi C1-6 u quad-O-alquenilo C2-10; R5 es hidrógeno, quadhalógeno, quadalquilo C1-6 o quadalcoxi C1-6; quado R4 y R5 junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en ellos quad-R4-R5- es -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, quad-(alquileno C1-6)-NRgRh, quad-(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, quad-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quadnitro, quadhalógeno, quadciano, quadalcoxi C1-6, quadhalo-alcoxi C1-6, quadhalo-alquilo C1-6, quad-(alquileno C1-6)-C(O)Rf, quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quad-(C1-3-alquileno)-Rm, quaden el que Rm es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano;

o R5 y R6 junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en los que

quad-R5-R6- es -O-(CH2)n-C(O)-, quad-C(O)-(CH2)n-O- u quad-O-(CH2)n-O- en los que n es el número 1 ó 2; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alcoxi C1-6;

Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son

quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quad-(alquileno C1-6)-NRkRl; quaden el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, quado Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;

Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son

quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quad-C(O)Re, o -S(O)2Re, quaden el que Re se elige entre quadhidrógeno, quadalquilo C1-6 o quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más quad

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general (I)


en la que:

X es O o CH2; R1 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R2 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, quadalcoxi C1-6, quad-(alquileno C1-6)-NRcRd, quad-(alquileno C1-6)-C(O)Rf, quadbencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, o quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano; R3 es hidrógeno, quadhalógeno o quadalquilo C1-6; R4 es hidrógeno, quadhalógeno, quadalquilo C1-6, quadhalo-alquilo C1-6, quadalcoxi C1-6, quadhalo-alcoxi C1-6 u quad-O-alquenilo C2-10; R5 es hidrógeno, quadhalógeno, quadalquilo C1-6 o quadalcoxi C1-6;

o R4 y R5 junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en ellos -R4-R5- es -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2;

quadR6 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, quad-(alquileno C1-6)-NRgRh, quad-(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, quad-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quadnitro, quadhalógeno, quadciano, quadalcoxi C1-6, quadhalo-alcoxi C1-6, quadhalo-alquilo C1-6, quad-(alquileno C1-6)-C(O)Rf, quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quad-(C1-3-alquileno)-Rm, quaden el que Rm es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano;

o R5 y R6 junto con el resto benzo al que están unidos forman un anillo, en los que -R5-R6- es:

quad-O-(CH2)n-C(O)-, quad-C(O)-(CH2)n-O- u quad-O-(CH2)n-O-, en los que n es el número 1 ó 2; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alcoxi C1-6;

Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son

quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quad-(alquileno C1-6)-NRkRl; quaden el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, vocalinvisibletextoinvisible

o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;

Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son:

quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quad-C(O)Re, o -S(O)2Re, quaden el que Re se elige entre: quadhidrógeno, quadalquilo C1-6 o quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, o vocalinvisibletextoinvisible

Rc y Rd o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o

Rc y Rd o Rg y Rh junto con el nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona;

Rf se elige entre quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quadalcoxi C1-6; y quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN u OH.

3. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que

R2 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, quadalcoxi C1-6, quad-(alquileno C1-6)-NRcRd, quaden el que Rc y Rd con independencia entre sí son hidrógeno, quad-C(O)Re o -S(O)2Re, quaden el que Re se elige entre quadhidrógeno, quadalquilo C1-6 y quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, o quadRc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona, quad-(alquileno C1-6)-C(O)Rf, quaden el que Rf se elige entre: quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quadalcoxi C1-6 y quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quadbencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano o quadfenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano.

4. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6.

5. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R3 es hidrógeno.

6. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.

7. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que:

R6 es hidrógeno, quadalquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, quad-(alquileno C1-6)-NRgRh, quaden el que Rg y Rh con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C1-6, o en el que quadRg y Rh junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, quad-(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, quaden el que Ri y Rj con independencia entre sí son quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quad-(alquileno C1-6)-NRkRl, quaden el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; quado Ri y Rj junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre; quad-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quadnitro, quadhalógeno, quadciano, quadalcoxi C1-6, quadhalo-alcoxi C1-6, quadhalo-alquilo C1-6, quad-(alquileno C1-6)-C(O)Rf; en el que quadRf se elige entre: quadhidrógeno, quadalquilo C1-6, quadalcoxi C1-6 o quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quadfenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano, quad-(C1-3-alquileno)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro o ciano.

8. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN u OH.

9. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R8, R9, R10 y R11 son con independencia hidrógeno o halógeno.

10. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es O.

11. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es CH2.

12. El compuesto de la fórmula (I), que se elige entre el grupo formado por:

1'-[(5-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona,

{2-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetonitrilo,

{5-cloro-2-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetoni- trilo y

{2-[(6'-bromo-2'-oxo-2',3'-dihidro-1H,1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-1-il)carbonil]-5-cloro-1H-indol-1-il} acetonitrilo.

13. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):


con una amina de la fórmula 1


para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que de R1 a R11 y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

14. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción un compuesto de la fórmula (I-1)


con un electrófilo de la fórmula R1-hal, para obtener un compuesto de la fórmula general (I), en la que de R1 a R11 y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la condición de que R1 no sea H.

15. Un compuesto de la fórmula (I) que puede obtenerse con un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14.

16. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y trastornos depresivos.

17. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 17, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

19. Uso de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, para la fabricación de un medicamento.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.


 

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