DERIVADOS DE BICICLONONENO COMO INHIBIDORES DE RENINA.

Un compuesto seleccionado del grupo integrado por compuestos de biciclononeno de fórmula (I)

Derivados de biciclononeno como inhibidores de renina.

La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (I). La invención además se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y especialmente su uso como inhibidores de renina en eventos cardiovasculares e insuficiencia renal.

En el sistema renina-angiotensina (RAS), la angiotensina II biológicamente activa (Ang II) es generada por un mecanismo de dos pasos. La enzima renina altamente específica escinde el angiotensinógeno en angiotensina I (Ang I), la cual luego es procesada a Ang II por la menos específica enzima convertidora de la angiotensina (ACE). Se sabe que la Ang II trabaja sobre al menos dos subtipos de receptores denominados AT₁ y AT₂. Mientras que AT₁ parece que transmite la mayor parte de las funciones conocidas de Ang II, el papel de AT₂ es aún desconocido.

La modulación del RAS representa un avance fundamental en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores de ACE y los bloqueantes de AT₁ han sido aceptados para tratar la hipertensión (Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", en Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Además, los inhibidores de ACE se utilizan para protección renal (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), en la prevención de la insuficiencia cardiaca congestiva (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) e infarto de miocardio (Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669).

El argumento para desarrollar inhibidores de renina es la especificidad de la renina (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). El único sustrato conocido para la renina es el angiotensinógeno, el cual sólo puede ser procesado por la renina (en condiciones fisiológicas). Por el contrario, la ACE además puede escindir la bradiquinina además de la Ang I y puede ser eludida por la quimasa, una serina proteasa (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). En los pacientes, la inhibición de ACE conduce, de este modo, a la acumulación de bradiquinina causando tos (5-20%) y edema angioneurótico, que resulta potencialmente una amenaza para la vida (0,1-0,2%) (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). Los inhibidores de ACE no inhiben la quimasa. Por lo tanto, la formación de Ang II todavía es posible en pacientes tratados con inhibidores de ACE. El bloqueo del receptor de AT₁ (por ejemplo, por losartan) por otro lado sobreexpone a otros sub-tipos de receptores AT (por ejemplo, AT₂) a Ang II, cuya concentración se incrementa significativamente por el bloqueo de receptores de AT₁. En resumen, se espera que los inhibidores de renina muestren un perfil farmacéutico diferente al de los inhibidores de ACE y bloqueantes de AT₁ con respecto a la eficacia en el bloqueo de RAS y en aspectos de seguridad.

Sólo se ha creado una experiencia clínica limitada (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094) con inhibidores de renina debido a su actividad oral insuficiente dado su carácter peptidomimético (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). El desarrollo clínico de varios compuestos ha sido detenido debido a este problema junto con el elevado costo de los productos. Sólo un compuesto que contiene cuatro centros quirales ha ingresado a ensayos clínicos (Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). De este modo, se requieren inhibidores de renina con buena biodisponibilidad oral y prolongada duración de acción. Recientemente, se describieron los primeros inhibidores de renina no peptídicos, los cuales muestran elevada actividad in vitro (Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Solicitud de Patente WO 97/09311; Märki H. P. et al., II Farmaco, 2001, 56, 21). Sin embargo, el estado del desarrollo de estos compuestos no se conoce. El documento 03/093267 se refiere a nuevos derivados de 3,9-diazabiciclo[3.3.1]noneno y su uso como inhibidores de renina.

La presente invención se refiere a inhibidores de renina de naturaleza no peptídica y de bajo peso molecular. Se describen inhibidores de renina activos por vía oral de prolongada duración de acción, los cuales son activos en indicaciones más allá de la regulación de la presión sanguínea donde el sistema de renina-quimasa tisular puede activarse conduciendo a funciones locales fisiopatológicamente alteradas tales como remodelamiento renal, cardíaco y vascular, aterosclerosis, y posiblemente restenosis. De este modo, la presente invención describe estos inhibidores de renina no peptídicos de fórmula (I).

En particular, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)

en la cual

X representa -NH-, -N(L)-, -O-, o -S-;

W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_1-7;

V representa -CH₂CH₂-O-, -CH₂CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-CH₂- u -O-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂-;

U representa arilo no sustituido, especialmente fenilo; arilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, especialmente fenilo mono- di-, tri-, o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃, -OCF₃, halógeno y hidroxi-alquilo C_1-7; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre (preferentemente pirazolilo o isoxazolilo), estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃, -OCF₃ y halógeno;

T representa -CONR¹- o -CH₂CONR¹-;

Q representa metileno;

M representa arilo no sustituido, especialmente fenilo; arilo mono- di- o tri-sustituido, especialmente fenilo mono- di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -OCF₃, -CF₃, hidroxi-alquilo C_1-7, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_1-7, -OCF₃, -CF₃ y alcoxi C_1-7; con la condición de que, los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni 6 del anillo piridinilo;

L representa -R³, -COR³, -COOR³, -CONR²R³, -SO₂R³, o -SO₂NR²R³;

R¹ y R^1' representan independientemente alquilo C_1-7 o cicloalquilo;

R² y R^2' representan independientemente hidrógeno, alquilo C_1-7, alquenilo C_2-7, cicloalquilo, o cicloalquilo-alquilo C_1-7;

R³ representa alquilo C_1-7,...

1. Un compuesto seleccionado del grupo integrado por compuestos de biciclononeno de fórmula (I)

X representa -NH-, -N(L)-, -O-, o -S-;

W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_1-7;

V representa -CH₂CH₂-O-, -CH₂CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-CH₂-, u -O-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂-;

U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃, -OCF₃, halógeno e hidroxialquilo C_1-7; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃, -OCF₃ y halógeno;

T representa -CONR¹- o -CH₂CONR¹-;

Q representa metileno;

M representa arilo no sustituido; arilo mono- di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -OCF₃, -CF₃, hidroxialquilo C_1-7, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_1-7, -OCF₃, -CF₃ y alcoxi C_1-7; con la condición de que los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni la 6 del anillo piridinilo;

L representa -R³, -COR³, -COOR³, -CONR²R³, -SO₂R³, o -SO₂NR²R³;

R¹ y R^1' representan independientemente alquilo C_1-7 o cicloalquilo;

R² y R^2' representan independientemente hidrógeno, alquilo C_1-7, alquenilo C_2-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo C_1-7;

R³ representa alquilo C_1-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo C_1-7, pudiendo estar estos grupos no sustituidos o mono-, di- o tri-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, -NH₂, -OCOR², -COOR², -SO₃H, -SO₂CH₃, alcoxi C_1-7, ciano, -CONR²R^2', -NH(NH)NH₂, -NR¹R^1', tetrazolilo y alquilo C_1-7, con la condición de que un átomo de carbono esté unido como máximo a un heteroátomo en caso de que este átomo de carbono tenga hibridación sp³;

y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como sales y complejos con disolventes de tales compuestos, y formas morfológicas.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

X representa -NH-;

W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_1-7;

U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃, -OCF₃, y halógeno; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃, -OCF₃ y halógeno;

M representa arilo no sustituido; arilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -OCF₃, -CF₃, hidroxi-alquilo C_1-7, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_1-7, -OCF₃, -CF₃ y alcoxi C_1-7; con la condición de que los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni la 6 del anillo piridinilo; y

R¹ representa alquilo C_1-7 o cicloalquilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_1-7.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que W representa un anillo tiazolilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que W representa un anillo tiazolilo sustituido en su posición 2 con V y en su posición 5 con la plantilla de biciclononeno de fórmula (I).

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que T representa -CONR¹-.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R¹ representa un grupo ciclopropilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que M representa fenilo no sustituido; o fenilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃ y halógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa 2,3-diclorofenilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa fenilo, sustituido en las posiciones 2 y 3 con grupos metilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa fenilo, sustituido en la posición 2 con un átomo de cloro y en la posición 3 con -CF₃.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa fenilo, sustituido en la posición 2 con un grupo metilo y en la posición 3 con metoxi.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que V representa -OCH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂CH₂O- o -CH₂CH₂CH₂O-.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

X representa -NH- o -N(L)-;

W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_1-7;

V representa -CH₂CH₂-O-, -CH₂CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, o -CH₂-O-CH₂CH₂-O-;

U representa fenilo di-, tri- o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, -CF₃, halógeno e hidroxialquilo C_1-7; o heteroarilo de cinco miembros di- o tri-sustituido que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, -CF₃, y halógeno;

T representa -CONR¹-;

Q representa metileno;

M representa fenilo di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, -CF₃, y halógeno;

L representa -COR³;

R¹ representa cicloalquilo; y

R³ representa alquilo C_1-7.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)etil]-4-metiltiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(4-metil-5-trifluorometilisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,3,6-trifluorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)-amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido(rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]etoxi}-tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]-etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)-fenoxi]etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]-etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}-tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(2-cloro-3,4-dimetoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(2-cloro-3-metoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2-fluoro-5-metoxibencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3,5-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(3-fluoro-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(3-cloro-2-metilbencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(2-cloro-3,5-dimetoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2-metil-3-trifluorometilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(3-cloro-2-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

(2-cloro-3-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,

ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y

(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un material vehicular aceptable para uso farmacéutico.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición de acuerdo con la reivindicación 17, para su uso como medicamento.

19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de enfermedades seleccionadas de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, isquemia miocárdica, cardiomiopatía, glomerulonefritis, cólico renal, complicaciones que resultan de la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, glaucoma, presión intra-ocular elevada, aterosclerosis, restenosis post-angioplastia, complicaciones a continuación de cirugía vascular o cardíaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo, fibrosis pulmonar, escleroderma, ansiedad, trastornos cognitivos, complicaciones de tratamientos con agentes inmunosupresores, y otras enfermedades que se sabe están relacionadas con el sistema renina-angiotensina.