DERIVADOS DE 2-AZABICICLO-3.3.1-NONANO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIOIDEOS.
Un compuesto de fórmula I:
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04001237IB.
Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: EASTERN POINT ROAD,GROTON, CT 06340.
Inventor/es: COE,JOTHAM WADSWORTH,PFIZER GLOBAL R & D, MCHARDY,STANTON FURST,PFIZER GLOBAL R & D.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D221/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › Sistemas cíclicos puenteados.
Clasificación PCT:
- A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D221/22 C07D 221/00 […] › Sistemas cíclicos puenteados.
Clasificación antigua:
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D221/22 C07D 221/00 […] › Sistemas cíclicos puenteados.
Fragmento de la descripción:
Derivados de 2-azabiciclo-[3.3.1]-nonano como antagonistas de receptores opioideos.
Campo de la invención
La invención sujeto se refiere a derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y procedimientos de uso de tales derivados para tratar estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por receptores opioideos. También la invención sujeto se refiere de forma particular al uso de tales derivados para tratar ciertos trastornos y afecciones, por ejemplo, síndrome del intestino irritable, adicción a drogas, que incluye adicción a alcohol, depresión, ansiedad, esquizofrenia y trastornos de alimentación, entre otros, como se describirá en más detalle en esta memoria descriptiva.
Antecedentes de la invención
El compuesto de la invención sujeto se une a receptores opioideos (por ejemplo, receptores opioideos mu, kappa, y delta). Los compuestos que se unen a tales receptores son probablemente útiles en el tratamiento de enfermedades moduladas por receptores opioideos, por ejemplo síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; y dermatosis pruríticas, tal como dermatitis alérgica y atopía en animales y seres humanos. Los compuestos que se unen a receptores opioideos también se han indicado en el tratamiento de trastornos de alimentación, sobredosis de opioides, depresión, ansiedad, esquizofrenia, adicción a alcohol, incluyendo abuso y dependencia de alcohol, disfunción sexual, choque, accidente cerebrovascular, daño vertebral y traumatismo craneoencefálico.
Ciertos compuestos basados en 4-arilpiperidinas se describen en las solicitudes de patente europea EP 287339, EP 506468 y EP 506478 como agentes de unión a receptores opioideos. Además, la solicitud de patente internacional WO 95/15327 describe derivados de azabicicloalcano útiles como agentes neurolépticos. Los derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como agentes receptores opioideos también se describen en el documento WO 00/39089.
El documento US 2002/143145 y Thomas J B y col., J. Med. Chem., vol. 41, nº 21, 1998, páginas 4143-4149 describe derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonato, útiles como antagonistas de receptores opioideos.
Resumen de la invención
La invención sujeto se refiere a compuestos de fórmula I:
en la que Ra es H o un grupo
en la que X es H, halógeno, -CN, -C=C-R3a o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
Q es -C(=O)NH2 o -NHS(=O)2R8;
R1 y R2 tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo R10;
los grupos R10 se seleccionan independientemente entre R11, H, halógeno, -OR11, -NO2, -CN, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -C(R3)R10aR10b, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3, -(CH2)vNR11R12, -NR11C(=O)R12, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)R11, -C(=O)OR11, C(=O)R11, -NR11C(=O)OR12, -NR11C(=O)NR12R13, -NR12S(=O)2R11, -NR11S(=O)2NR12R13 y -S(=O)2R11;
R3 es H, -alquilo C1-C4, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -Oalquilo (C1-C4)-alquil(C1-C4)OH, -(CH2)n-NR10aR10b, -(CH2)n-NHC(=O) alquilo (C1-C4)-(CH2)n-NO2, -(CH2)n-C=N, -(CH2)n C(=O)NH2, -(CH2)n-C(alquilo=4) o -(CH2)r-C(=O)NR10aR10b;
R3a es H o alquilo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos;
cada R4, R4a, R9, y R9a es independientemente H, -alquilo C1-C4, u -O- alquilo C1-C4,
cada R8, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente entre H, -alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, arilo, -(alquil C2-C4)-O-(alquilo C1-C4), arilo, -(CH2)m-NR14R15, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, o donde dos grupos cualquiera seleccionados entre R11, R12 y R13 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo al que están unidos, estando dicho grupo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C4;
cada R10a y R10b se selecciona independientemente entre H, -alquilo C1-C4; o independientemente en cada caso de -C(R3)R10aR10b, R10a y R10b están conectados formando un anillo carbocíclico C3-C7 o un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones o en cada caso de -(CH2)v-C(=O)NR10aR10b, R10a y R10b están unidos formando un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones;
R14 y R15 son independientemente H, alquilo C1-C8 o juntos pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 7 miembros;
m es 0 o un número entero independientemente variable 2 o mayor;
n es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;
v es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que
- a) cuando Ra es
y n es 0, y cuando el carbono al que R1, R2 y R3 están unidos presenta hibridación sp3, entonces ninguno de R1, R2 y R3 pueden ser un heteroátomo o contener un heteroátomo que este unido directamente al carbono de dicho grupo - b) R11 no puede ser H cuando es parte de un grupo -NR12S(=O)2R11 y -S(=O)2R11; y
- c) v de -(CH2)v- no puede ser 1 cuando dicha unidad de metileno está unida a N, O o S.
Las realizaciones preferidas de la invención sujeto incluyen compuestos según la fórmula I, anteriormente, Q es -NHSO2R8. Preferiblemente X se selecciona entre H o F.
En otras realizaciones preferidas de la invención sujeto, que incluye las realizaciones preferidas descritas anteriormente, Ra es
n es 1-3, más preferiblemente 1.
En todavía otras realizaciones preferidas, R3 es H, OH, -NH(=O)-CH3, -C(=O)NH2, -CH2OH o OCH3, más preferiblemente OH.
En todavía otras realizaciones preferidas de la invención sujeto, cada R4 y R8 es independientemente H o -alquilo C1-C4 más preferiblemente H o metilo. Incluso más preferiblemente, R4 o R9 son ambos metilo.
En realizaciones más preferidas de la invención sujeto, en la fórmula I anterior, Q es -C(=O)NH2, -NHSO2CH3 o -NHSO2CH2CH2OCH3 y X es H.
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos, y procedimientos terapéuticos y composiciones...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que Ra es H o un grupo
en la que X es H, halógeno, -CN, -C=C-R3a o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
Q es -C(=O)NH2 o -NHS(=O)2R8;
R1 y R2, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo R10;
los grupos R10 se seleccionan independientemente entre R11, H, halógeno, -OR11, -NO2, -CN, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -C(R3)R10aR10b, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3, -(CH2)vNR11R12, -NR11C(=O)R12, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)R11, -C(=O)OR11, C(=O)R11, -NR11C(=O)OR12, -NR11C(=O)NR12R13, -NR12S(=O)2R11, -NR11S(=O)2NR12R13, y -S(=O)2R11;
R3 es H, -alquilo C1-C4, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -Oalquilo (C1-C4), -alquil (C1-C4)OH, -(CH2)n-NR10aR10b, -(CH2)n-NHC(=O) alquilo (C1-C4), -(CH2)n-NO2, -(CH2)n-C=N, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C(=O)NH(alquilo (C1-C4)) o -(CH2)v-C(=O)NR10aR10b;
R3a es H o alquilo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos;
cada R4, R4a, R9, y R8a es independientemente H, -alquilo C1-C4, u -O- alquilo C1-C4,
cada R8, R11, R1 y R13 se selecciona independientemente entre H, -alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, -(alquil C2-C4)-O-(alquilo C1-C4), arilo, -(CH2)m-NR14R15, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, o donde dos grupos cualquiera seleccionados entre R11, R12 y R13 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo al que están unidos, estando dicho grupo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C4;
cada R10a y R10b se selecciona independientemente entre H, -alquilo C1-C4; o independientemente en cada caso de -C(R3)R10aR10b, R10a y R10b están conectados formando un anillo carbocíclico C3-C7 o un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones o en cada caso de -(CH2)v-C(=O)NR10aR10b, R10a y R10b están unidos formando un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones;
R14 y R15 son independientemente H, alquilo C1-C6 o juntos pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 7 miembros;
m es 0 o un número entero independientemente variable 2 o mayor;
n es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;
v es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
con la condición de que
- a) cuando Ra es
y n es 0, y cuando el carbono al que R1, R2 y R3 están unidos presenta hibridación sp3, entonces ninguno de R1, R2 y R3 puede ser un heteroátomo o contener un heteroátomo que este unido directamente al carbono de dicho grupo - b) R11 no puede ser H cuando es parte de un grupo -NR12S(=O)2R11 y -S(=O)2R11; y
- c) v de -(CH2)v- no puede ser 1 cuando dicha unidad de metileno está unida a N, O o S.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Ra es un grupo
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es -NHSO2R8.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X es H o F.
5. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que n es 1, 2 ó 3.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 y R9 son independientemente H o un -alquilo C1-C4.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 y R9 son independientemente H o CH3.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R4 y R9 son ambos CH3.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R8 es CH3, -(CH2)2-O-CH3 o -4-(1-metilimidazol).
10. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es -C(=O)NH2, -NHSO2CH3 o -NHSO2CH2CH2OCH3 y X es H.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como un medicamento.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con un vehículo, excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 eficaz en la inhibición de un receptor o receptores opiodeos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico, trastorno o afección, mediado por un receptor o receptores opiodeos.
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