Ésteres de bis[O-(14-benzoilaconina-8-ilo)].

Compuesto de estructura general (I): **Fórmula**

en la que n es 5, 6 ó 7.

Ésteres de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ].

La presente invención se refiere a unos compuestos nuevos que son alcaloides relacionados con el grupo [O- (14benzoilaconina-8-ilo) ].

La invención se refiere además a un procedimiento para la producción de estos compuestos, a los medicamentos que contienen estos compuestos, y a su uso en el tratamiento del cáncer.

A pesar de la gran variedad de fármacos antineoplásicos disponibles actualmente, el estudio y la identificación de nuevas sustancias naturales extraídas de las plantas y que presentan una actividad antiproliferativa sigue siendo una prioridad. A este respecto, sólo se han estudiado un pequeño número de plantas disponibles, y la biodiversidad natural ofrece un terreno ilimitado para el descubrimiento de potenciales fármacos antineoplásicos.

Además, se debe señalar que actualmente en la medicina tradicional se utilizan muchos extractos de plantas cuyos principios activos nunca se han aislado e identificado. Entre los nuevos fármacos, se ha descrito que los productos naturales y los derivados semisintéticos de los alcaloides presentan una actividad antiproliferativa.

Un ejemplo de estos fármacos naturales es una planta medicinal tradicional que crece en la República de Kirguistán y de la que se ha realizado un cribado preliminar. Para ser más exactos, esta planta pertenece al género Aconitum, familia de las Ranunculáceas y se ha seleccionado para una investigación detallada debido a que en este país se ha utilizado tradicionalmente durante muchos años contra el cáncer. De hecho, las raíces de la Aconitum karakolicum se han utilizado en algunas prescripciones contra el cáncer en la medicina tradicional kirguís.

Aconitum karakolicum Rapcs es una planta herbácea perenne que presenta un tallo largo con hojas (70-130 cm) con unas flores zigomorías violetas o azules en largos racimos compactos. La parte subterránea de la planta presenta unos tubérculos de forma cónica que miden 2, 0-2, 5 x 0, 7-1, 0 cm, y que crecen enganchándose unos a otros. La planta Aconitum karakolicum es endémica de Asia Central.

Todas las partes de las especies de las Aconitum contienen alcaloides del grupo diterpenoide. El contenido máximo de alcaloides se ha encontrado en los tubérculos después del periodo de vegetación (Agosto-Octubre) .

Los principales alcaloides identificados en esta planta son: 35

- aconitina (0, 8-1%) , que como es bien sabido presenta una toxicidad elevada y produce unos efectos tanto centrales como periféricos mediante un mecanismo que evita el cierre normal de los canales de sodio,

- karakolina (0, 05%)

-karakolidina (0, 05%) 40 -zongorina (0, 1%) , y

- zongoramina (0, 01%) .

También se han identificado nopalina, aconifina, acetilnopalina y karakonitina.

Pero se ha encontrado que ninguno de estos compuestos presenta una actividad antiproliferativa, mientras que los extractos de plantas sí.

Por consiguiente, se ha llevado a cabo un estudio para aislar e identificar los compuestos presentes en los extractos de las raíces de A. Karakolicum, que son los responsables de esta actividad y se ha descrito con detalle en la 50 publicación de A. Chodoeva et. al., titulada “8-O-Azeloyl-14-benzoylaconine: A new alkaloid from the roots of Aconitum karakolicum Rapcs and his proliferative activities”; Bioorg. Med. Chem. (2005) , 13, 6403-6501.

De hecho, esta publicación da a conocer un nuevo compuesto: 8-O-azeloil-14-benzoilaconina, que presenta la estructura siguiente (1) :

El compuesto 8-O-azeloil-14-benzoilaconina no se había descrito nunca antes en la literatura sobre química, aunque sí que se habían descrito previamente varios ésteres grasos de aconina en Wie, X; Xie, H; Liu, M; Ge, X., Heterocycles (2000) , 53, 2027.

La aconina, que por sí misma está desprovista de actividad antiproliferativa, presenta la estructura siguiente (2) :

La aconitina, que se ha mencionado anteriormente, es un derivado de la aconina y presenta la estructura siguiente (3) :

El compuesto 8-O-azeloil-14-benzoilaconina con la fórmula general C41H59NO13 es un derivado de la aconitina, porque es el resultado de la sustitución del grupo acetilo por un grupo acilo azelaídico en el carbono 8 del esqueleto de la aconitina.

Una característica del compuesto 8-O-azeloil-14-benzoilaconina reside en su estructura zwitteriónica entre la carga negativa de la función carboxilato en el extremo de la cadena del ácido azelaico y la carga positiva del amonio cuaternario que se forma en el átomo de nitrógeno del compuesto heterocíclico. Dada la longitud de la cadena azelaica, se puede postular un enlace iónico interno entre estos dos grupos.

Con respecto al ácido azelaico, se ha demostrado que es un inhibidor de las oxidorreductasas mitocondriales en las células tumorales (Picardo, M.; Passi, S.; Sirlanni, M. C.; Fiorilli, M.;Russo, G. D.; Cortesi, E.; Barile, G.; Breathnach,

A. S.; NazzaroPorro, M.; Biochem. Pharmacol. (1985) , 34, 1653) .

Como consecuencia, el ácido azelaico se propuso como un agente antitumoral general (Breathnach, A. S., Med. 30 Hypotheses, (1999) , 52, 221) .

No se ha ensayado nunca el ácido azelaico en un panel de cribado in vitro del NCI, pero se han realizado algunos experimentos in vivo en tumores en ratones, que han finalizado con una ausencia total de la actividad antitumoral.

La actividad antiproliferativa observada en 8-O-azeloil-14-benzoilaconina no se puede, por consiguiente, atribuir a la actividad de sus constituyentes individuales.

Sin embargo, según la publicación mencionada anteriormente A. Chodoeva et. al., se ha descubierto que 8-Oazeloil-14-benzoilaconina es la responsable de la actividad antiproliferativa in vitro frente a tres líneas de células 5 tumorales humanas en cultivos, que eran:

- HTC-15 (cáncer de colon)

-A549 (cáncer de pulmón)

- MCF-7 (cáncer de mama)

Su CI50 fue de aproximadamente 10-18 μM en estas tres líneas celulares, lo cual concuerda con la actividad de los fármacos antineoplásicos más importantes pertenecientes a varias clases (es decir, antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de platino, inhibidores de la topoisomerasa) .

Tal como se ha indicado anteriormente, se están buscando intensamente nuevos compuestos que presenten actividad antiproliferativa frente a las células tumorales humanas.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención era mejorar el diseño de 8-O-azeloil-14-benzoilaconina, que ha demostrado poseer unas propiedades muy interesantes y prometedoras frente al cáncer y proporcionar unos 20 compuestos nuevos que sean útiles en la quimioterapia contra el cáncer.

Según la invención, este objetivo se resuelve en primer lugar proporcionando unos compuestos nuevos útiles en la quimioterapia contra el cáncer, que son alcaloides relacionados con el grupo [O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ].

Más exactamente, estos compuestos nuevos son ésteres de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ].

Por consiguiente, según la invención, se proporcionan unos compuestos nuevos que presentan la estructura general siguiente (I) :

en la que n es igual a 5, 6 ó 7. 35 Por consiguiente, los compuestos preferidos según la invención son compuestos en los que:

-n es 5, por lo que el compuesto es pimelato de bis [O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ], (es decir, PDD) ,

-n es 6, por lo que el compuesto es suberato de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ], (es decir, SDD) ,

-n es 7, por lo que el compuesto es azelato de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ], (es decir, ADD) . 40

Por consiguiente, el compuesto pimelato de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ] presenta la estructura siguiente:

Por consiguiente, el compuesto suberato de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ] (es decir, SDD) presenta la estructura siguiente:

Por consiguiente, el compuesto azelato de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ] (es decir, ADD) presenta la estructura siguiente:

Otro objetivo de la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto según la presente invención.

Los compuestos según la presente invención se obtienen mediante la transesterificación que se lleva a cabo en la funcionalidad del 8-acetilo que se encuentra en el grupo aconitina.

La reacción de aconitina se consigue a unos tiempos de reacción controlados y a una temperatura que impide la formación de productos de degradación y optimiza dicha reacción de transesterificación.

Esto conduce a los correspondientes ésteres de mono-[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ] y bis[O- (14-benzoilaconina-8ilo)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de estructura general (I) :

5

en la que n es 5, 6 ó 7.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es el suberato de bis[O- (14-benzoilaconina-8-ilo) ]. 10

3. Procedimiento para la producción de un compuesto que presenta la estructura general (I) , en el que dicho procedimiento comprende las etapas siguientes:

a) agitar la aconitina con un ácido dicarboxílico a una temperatura igual o inferior a 80ºC en un solvente como 15 DMF,

b) agitar la mezcla obtenida a temperatura ambiente de forma que se lleve a cabo la reacción de transesterificación,

c) evaporar el solvente bajo una presión reducida,

d) purificar el residuo oleoso obtenido al final de la etapa c) para aislar dicho compuesto (I) . 20

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ácido dicarboxílico se selecciona de entre el grupo que consiste en ácido pimélico, ácido subérico y ácido azelaico.

5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 25 a 2.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además una sustancia de tipo vehículo o diluyente adecuada farmacéuticamente aceptable.

7. Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la fabricación de un medicamento.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que el medicamento se utiliza para el tratamiento de las enfermedades tumorales.

9. Utilización según la reivindicación 8, en la que el medicamento se utiliza para el tratamiento de cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de mama.