DERIVADOS DE 2-AMINO-NICOTINADA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA DEL RECEPTOR VEGF.

El uso de un compuesto de la fórmula I

Derivados de 2-amino-nicotinamida y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor VEGF.

La invención se relaciona con el uso de derivados de 2-amino-nicotinamida solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos para la preparación de una composición farmacéutica para uso para terapia de una enfermedad que corresponde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica, retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad; nuevos derivados de los 2-amino-nicotinamida y procesos para la preparación de los mismos.

Se conocen ciertas enfermedades por estar asociadas con angiogenia desregulada, por ejemplo enfermedades originadas por neo vascularización ocular, tal como retinopatías (que incluyen retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemangioblastoma, hemangioma, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásicas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tal como las leucemias).

De acuerdo con hallazgos recientes, en el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, ambos durante el desarrollo embriónico y el crecimiento normal y en un gran número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como "factor de crecimiento endotelial vascular" (= VEGF; denominado originalmente "factor de permeabilidad vascular", = VPF) junto con sus receptores celulares (ver Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] y referencias citadas allí).

El VEGF es una glucoproteína de 46-kDa ligada a disulfuro, dimérica producida por estirpes celulares normales y estirpes celulares de tumor. Es un mitógeno específico de células endoteliales, muestra una actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo cornea de conejo), es quimiotáctica para células endoteliales y monocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que luego están involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extra celular durante la formación de los capilares. Se conoce un número de isoformas del VEGF que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de ligar heparina. Adicionalmente, existen otros miembros de la familia VEGF, tal como "factor de crecimiento de placenta" (PLGF) y VEGF-C.

Los receptores VEGF son tirosina quinasas de receptor transmembranosas. Ellas se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios similares a inmunoglobulina y un dominio de tirosina quinasa intracelular. Se conocen varios tipos de VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células neoplásicas puede estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio de tumor en una forma paracrina y así, a través del suministro de sanguíneo mejorado acelerar el crecimiento del tumor. La expresión VEGF incrementada puede explicar la ocurrencia de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogenia de tumor in vivo se ha obtenido a partir de estudios en el que la expresión del VEGF o la actividad del VEGF se ha inhibido. Esto se logra con anticuerpos que inhiben la actividad del VEGF, con mutantes VEGFR-2 negativos dominantes que inhiben la traducción de señal, o con el uso de técnicas de ARN VEGF anti codificantes. Todos los métodos conducen a una reducción en el crecimiento de las estirpes celulares glioma u otras estirpes celulares de tumor in vivo como resultado de angiogenia de tumor inhibida.

La angiogenia se relaciona con un prerrequisito absoluto para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, el oxigeno y los nutrientes pueden ser suministrados a las células neoplásicas por difusión. Cada tumor, independiente de su origen y de su causa, es así dependiente de la angiogenia para su crecimiento después que esta ha alcanzado cierto tamaño.

Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de inhibidores de angiogenia contra los tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no hay crecimiento neto del tumor debido al balance que este alcanza entre la apoptosis y la proliferación; 2) prevención de la migración de células neoplásicas debido a la ausencia de flujo sanguíneo a y de los tumores; y 3) inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando así el efecto de estimulación de crecimiento paracrino ejercido en el tejido circundante por células endoteliales que normalmente recubren los vasos.

Sorprendentemente se ha encontrado que los derivados nicotinamida de la fórmula I descrita adelante, son una clase nueva de compuestos que tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina quinasa del receptor VEGF, el crecimiento de los tumores y la proliferación de células dependientes de VEGF, y otras enfermedades mencionadas anteriormente y que se mencionan adelante.

Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, abren un nuevo método terapéutico inesperado, especialmente para enfermedades en el tratamiento de las que, y también para la prevención de las cuales, una inhibición de la angiogenia y/o la tirosina quinasa del receptor VEGF muestra efectos benéficos.

La invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I,

en donde

R₁ y R₃ representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono; o un N-óxido o un tautómero posible del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de retinopatías, retinopatía diabética, psoriasis, hemoangioblastoma, trastornos proliferativos de célula mesangial, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rechazo de trasplante, enfermedad renal inflamatoria, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y enfermedades neoplásicas.

Los términos generales utilizados aquí anteriormente y adelante preferiblemente tienen dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique de otra forma:

Donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esta se toma por significar también un compuesto único, sal, o similares.

Pueden estar presentes cualesquier átomos de carbono asimétricos (por ejemplo en los compuestos de la fórmula I, en donde R o R' es alquilo...

1. El uso de un compuesto de la fórmula I

en donde

n es de 1 hasta e incluye 3;

W es O o S;

R₁ y R₃ representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R₂ representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es mono, o disustituido o no sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y

en donde cada radical R₂ puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;

R y R' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior;

X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;

en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;

o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto de la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de retinopatías, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos proliferativos de células mesangiales, tales como enfermedades renales agudas o crónicas, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante, enfermedad renal inflamatoria, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefrosclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y enfermedades neoplásicas.

2. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1

en donde

n es 1 o 2;

W es O;

R₁ y R₃ representan hidrógeno;

R₂ representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y

en donde cada radical R₂ puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;

R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono-o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;

en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;

o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;

o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto que se utiliza para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de retinopatías, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos proliferativos de células mesangiales, tales como enfermedades renales agudas o crónicas, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante enfermedad renal inflamatoria, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefrosclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y enfermedades neoplásicas.

3. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 o de un N-óxido o un tautómero posible del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto durante la preparación de una composición farmacéutica en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.

4. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 o de un N-óxido o un tautómero posible del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica en donde la enfermedad es retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, en donde

n es desde 1 hasta y que incluye 3;

W es O o S;

R₁ y R₃ representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R₂ representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es mono. o disustituido o no sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y

en donde cada radical R₂ puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;

R y R' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior;

X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior o N-alquilcarbamoilo inferior;

en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;

o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto;

con excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es O. R₁, R₃, R, R' son hidrógeno, X es fenilo

y R₂ es 3-trifluorometilfenilo oó 2-metoxifenilo.

6. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo a la reivindicación 5, en donde

n es 1 o 2;

W es O;

R₁ y R₃ representan hidrógeno;

R₂ representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y

en donde cada radical R₂ puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;

R y R' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior;

X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior o N-alquilcarbamoilo inferior;

en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;

o un N-óxido o un tautómero posible del mismo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto;

con excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R₂ es 3-trifluorometilfenilo o 2-metoxifenilo.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 5, seleccionado del grupo de compuestos que consiste de

2-[2-(4-Piridil)etil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(2-Metil-4-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[5-fluoro-3-trifluorometil-fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexano)-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-propil-fenil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-butil-fenil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-pentil-fenil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(1-propinil)-fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-indazolil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridil)-6(1H)-on-3-il]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 5, seleccionado del grupo de compuestos que consiste de

clorhidrato de 2-(Fenilmetilamino)-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(triíluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(1-Óxido-4-piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[3-(N-metil-carboxamida)fenil]metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(1-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(3-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(n-propil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-tiazolil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,

2-[(1-Óxido-4-piridil)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-etil-3-(trifluorometil)fenil]-3 piridinocarboxamida,

2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,

2-[(1-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Una preparación farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo a una cualquier de las reivindicaciones 5 a 8, un tautómero, un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 5, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se caracteriza por un derivado piridino de la fórmula II.

en donde W, R₁ y R₂ son como se definió para un compuesto de la fórmula I y Y es halógeno que reacciona con una amina de la fórmula III

(III)R₃-NH-(CRR')_n-X

en donde n, R, R', R₃ y X son como se definió para un compuesto de la fórmula I en la presencia de una base y un compuesto de cobre (I) opcionalmente en la presencia de una disolvente inerte; donde los compuestos de partida anteriores II y III también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, ya que está presente un grupo formador de sal y es posible la reacción en la forma de sal;

se remueven cualesquier grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y, si se desea, se convierte un compuesto obtenible de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo, se convierte un compuesto libre de la fórmula I en un sal, se convierte una sal obtenible de un compuesto de la fórmula I en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en isómeros individuales.