Un compuesto de la Fórmula I

Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.

La invención se relaciona con derivados de isoquinolina novedosos, con un proceso para su preparación, con su uso en un método para tratar el cuerpo humano o de un animal, con su uso, solo o en combinación con uno o más de otros compuestos que tienen actividad farmacéutica, en el tratamiento de una enfermedad (especialmente una enfermedad proliferativa), tal como una enfermedad tumoral, con un método para tratar tal una enfermedad en un animal, especialmente un ser humano, y con el uso de tal un compuesto, solo o en combinación con uno o más de otros compuestos que tienen actividad farmacéutica, en la preparación de una composición farmacéutica (medicamento) para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral.

Antecedente de la invención

Dos procesos, la formación de novo de vasos que difieren de células endoteliales o angioblastos en el desarrollo embrionario (vasculogenia) y la gemación de nuevos vasos capilares a partir de vasos sanguíneos terminados existentes (angiogenia), están involucrados en el desarrollo del sistema vascular de tejidos y órganos de animales, así como también en fases transitorias de nueva formación de vasos, por ejemplo en el ciclo femenino, en embarazo o en la cicatrización de heridas. De otra parte, se conoce un número de enfermedades que se asocian con la angiogenia desregulada, por ejemplo enfermedades originadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad); Psoriasis; hemangioblastomas, tal como "marcas de fresa" (= hemangioma); varias enfermedades inflamatorias, tal como artritis, especialmente artritis reumatoide, aterosclerosis arterial y aterosclerosis que ocurre después de trasplantes, endometriosis o asma crónica; y especialmente, enfermedades tumorales (tumores sólidos, pero también leucemias y otros tumores líquidos, debido a que muchas células sanguíneas primitivas y células de leucemia expresan c-kit, KDR y flt-1).

De acuerdo con la experiencia más reciente, el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular =VEGF, y sus receptores celulares, se basan en el centro de la red reguladora que controla el crecimiento y la diferenciación del sistema de vasos sanguíneos y sus partes, durante el desarrollo del embrión y durante el crecimiento normal, y también en un gran número de anormalidades patológicas y enfermedades (ver Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-456 (1996) y referencias citadas allí). La solicitud Internacional WO 97/34876 y WO 97/30035 describe compuestos que son inhibidores del VEGF.

El VEGF es una glicoproteína dimérica de 46 kDa ligada a disulfuro y se relaciona con el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Este se secreta por la estirpes celulares normales y las estirpes de células tumorales, es un mitógeno específico de célula endotelial, que tiene actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo. Cornea de conejo), tiene actividad quimiotáctica en células endoteliales y monocitos, e induce a activadores de plasminógenos en células endoteliales, que luego están involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la gemación de los capilares. Se conoce un número de isoformas del VEGF, que tienen actividades biológicas comparables pero se pueden diferenciar con respecto de los tipos celulares secretores y la unión a heparina. Adicionalmente, existen otros miembros de la familia de VEGF, por ejemplo el factor de crecimiento de placenta (PIGF) y VEGF-C.

Los receptores VEGF, en contraste, son tirosina cinasas de receptor de transmembrana y tienen un dominio extracelular con siete dominios similares a Inmunoglobulina y un dominio de tirosina cinasa intracelular. Se conocen varios tipos, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos expresan VEGF y logran la inducción a gran escala de sus receptores, por ejemplo de gliomas o carcinomas. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células de tumor puede estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio de tumor en una forma paracrina y así, como un resultado de suministro sanguíneo mejorado, puede acelerar el crecimiento del tumor. La ocurrencia de edemas cerebrales en pacientes con glioma también se puede explicar mediante la expresión incrementada del VEGF. La prueba directa del papel del VEGF como un factor de angiogenia tumoral in vivo ha sido probada de hecho por estudios en los que se inhibe la actividad VEGF o la expresión del VEGF. Esto se logra por medio de anticuerpos que inhiben la actividad VEGF, por medio de mutantes VEGFR-2 negativos dominantes, que inhiben la transmisión de señal, o mediante el uso de técnicas de VEGF-RNA anticodificantes. Todos los métodos de tratamiento conducen al crecimiento de tumor reducido de estirpes de células glioma u otras estirpes celulares tumorales in vivo como una consecuencia de la angiogenia tumoral inhibida.

La hipoxia, y también un gran número de factores de crecimiento y citocinas, por ejemplo factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento transformador a, factor de crecimiento transformador ß, interleucina 1 y interleucina 6, inducen la expresión del VEGF en pruebas celulares. La angiogenia es un prerrequisito esencial para tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1 a 2 mm, hasta tal tamaño que se puede afectar el suministro de oxígeno y nutrientes a las células tumorales por difusión. De acuerdo con lo anterior, por encima de un cierto tamaño, cada tumor, independiente de su origen y su causa, es dependiente de la angiogenia para su crecimiento.

Tres mecanismo principales son de importancia para la efectividad de los inhibidores de angiogenia contra tumores: 1) la inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores que tienen una base avascular, de tal manera que, como un resultado de un balance entre la apoptosis y proliferación, no ocurre crecimiento neto del tumor; 2) la prevención del lavado de células tumorales que forman metástasis como una consecuencia de un suministro sanguíneo deficiente a los tumores; y 3) la inhibición del crecimiento de células endoteliales, que normalmente recubrirían los vasos, con la ausencia de su acción estimuladora de crecimiento paracrina en el tejido circundante.

Resumen de la invención

De forma sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados de isoquinolina de la fórmula I mostrados adelante tienen propiedades farmacológicas ventajosas y, por ejemplo, inhiben la actividad de tirosina cinasa del receptor VEGF y la proliferación celular dependiente de VEGF. Los detalles de las actividades adicionales se describen adelante.

Los compuestos de la fórmula I permiten, por ejemplo, un nuevo e inesperado método de tratamiento especialmente para enfermedades en el tratamiento de las cuales, y también para la profilaxis de las cuales, la inhibición de angiogenia y/o de la tirosina cinasa del receptor VEGF exhibe efectos ventajosos.

Descripción completa de la invención

La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I

en donde

r es de 0 a 2;

n es de 0 a 2;

m es de 0 a 4;

A, B, D y E son cada uno independientemente de los otros N o CH, con la condición que no más de dos de aquellos radicales son N;

G es alquileno inferior, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-), o es alquileno inferior sustituido por aciloxi o por hidroxi;

Q es alquilo inferior, especialmente metilo;

R es H o alquilo inferior;

X es imino, oxa o tia;

Y es alquilo inferior o arilo, heteroarilo o cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de amino, amino mono o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo,...

1. Un compuesto de la Fórmula I

en donde

r es de 0 a 2;

n es de 0 a 2;

m es de 0 a 4;

A, B, D y E son cada uno independientemente de los otros N o CH, con la condición que no más de dos de aquellos radicales son N;

G es alquileno inferior, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-), o es alquileno inferior sustituido por aciloxi o por hidroxi;

Q es alquilo inferior, especialmente metilo;

R es H o alquilo inferior;

X es imino, oxa o tia;

Y es alquilo inferior o arilo, heteroarilo o cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de amino, amino mono o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, etherified or-hidroxi esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alquilmercapto inferior, halo-alquilmercapto inferior, alcanosulfonilo inferior, halo-alcanosulfonilo inferior, dihidroxibora (B(OH)₂), heterociclilo, y alquilenodioxi inferior, unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo; y

Z es amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior o alquilfenilsulfonilo, y donde, si está presente más de un radical Z (m =q 2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes;

y en donde los enlaces indicados por una línea ondulada son enlaces sencillos o enlaces dobles;

o un N-óxido del compuesto mencionado, en donde uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;

o una sal de los mismos;

en donde "inferior" denota anteriormente y adelante un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;

en donde "amino mono o disustituido" es amino que se sustituye por uno o dos radicales idénticos o diferentes de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, benzoilo sustituido en donde el radical fenilo se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior y carbamoilo, y fenil-alcoxicarbonilo inferior en donde el radical fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior y carbamoilo; donde en el caso de amino mono o disustituido en la forma de benzoilamino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, el sustituyente fenilo en adición se puede seleccionar de aminocarbonilamino;

en donde "alquilo sustituido" es alquilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoiloamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior;

en donde "hidroxi eterificado" es alcoxi inferior o alquiloxi C₈-C₂₀, fenil-alcoxi inferior, feniloxi o halo-alcoxi inferior;

en donde "hidroxi esterificado" es alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior o fenil-alcoxicarboniloxi inferior;

en donde "carboxi esterificado" es alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior o feniloxicarbonilo; y

en donde "carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido" se sustituye en el nitrógeno terminal por uno o dos sustituyentes alquilo inferior, fenil-alquilo inferior y hidroxi-alquilo inferior.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

r es de 0 a 2;

n es de 0 a 2;

m es de 0 a 4;

A, B, D y E son cada uno independientemente de los otros N o CH, con la condición que no más de dos de aquellos radicales son N;

G es alquileno inferior, alquileno inferior sustituido por aciloxi o por hidroxi, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-);

Q es alquilo inferior;

R es H o alquilo inferior;

X es imino, oxa o tia;

Y es arilo, heteroarilo o cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de amino, amino mono o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alquilmercapto inferior, halo-alquilmercapto inferior, alcanosulfonilo inferior, halo-alcanosulfonilo inferior, dihidroxibora (B(OH)₂), heterociclilo, y alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo; y

Z es amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior o alquilfenilsulfonilo, y donde, si está presente más de un radical Z (m =q 2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes;

y en donde los enlaces indicados por una línea ondulada son enlaces sencillos o enlaces dobles;

o un N-óxido del compuesto mencionado, en donde uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;

o una sal de los mismos

en donde "inferior", "amino mono o disustituido", "alquilo sustituido", "hidroxi eterificado", "hidroxi esterificado", "carboxi esterificado" y "carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido" son como se define en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

r es de 0 a 2;

n es 0 o 1;

m es 0, o es 1;

A, B, D y E son cada uno CH, o A, D y E son cada uno CH y B es N;

G es alquileno inferior, -CH₂-NH-, -CH₂-O-, hidroximetileno o benzoiloxi-metileno;

Q es metilo que está unido a A, a D o a A y D;

R es H o alquilo inferior;

X es imino, oxa o tia;

Y es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de amino; alcanoiloamino inferior, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, ciano, alquenilo inferior, alcoxi C₈-C₁₂, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, alcanoilo inferior, feniloxi, halo-alquiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilmercapto inferior, halo-alquilmercapto inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanosulfonilo inferior, halo-alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo, dihidroxibora, 2-metil-pirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo, y alquilenodioxi inferior unidos a dos átomos de carbono adyacentes;

Z es amino; N-alquilamino inferior; hidroxi-alquilamino inferior; fenil-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; N-fenil-alquilo inferior-N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilo inferiorfenilamino; alcanoiloamino inferior o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzoilamino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el radical fenilo en cada caso es no sustituido o sustituido por nitro, halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior o por carbamoilo;

o Z es halógeno;

y en donde los enlaces indicados por una línea ondulada son ambos un enlace doble, o son ambos un enlace sencillo;

o una sal de los mismos;

en donde "inferior" es como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

r es 0;

n es 0;

m es 0;

A, B, D y E son cada uno CH;

G es alquileno inferior;

X es imino;

Y es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno;

alquilo inferior; y halo-alquilo inferior; y

en donde los enlaces indicados por una línea ondulada son enlaces dobles;

o una sal de los mismos;

en donde "inferior" es como se define en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

r es 0;

n es de 0 a 2;

m es 0;

A, B, D y E son cada uno CH;

G es metileno;

R es H;

X es imino;

y Y es fenilo que es no sustituido o sustituido por halógeno o por alcoxi inferior; naftilo; ciclohexilo que es no sustituido o sustituido por alquilo inferior; o indolilo que es no sustituido o sustituido por halógeno; especialmente 6-fluoroindol-3-ilo; o es alquilo inferior; o una sal de los mismos donde está presente un grupo que forma sal;

en donde "inferior" es como se define en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene el nombre 1-(3,5-dimetilanilino)-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula

que cae dentro del alcance de la fórmula I, seleccionado del grupo de compuestos de tal fórmula en donde Y es uno de los radicales mostrados adelante:

o en cada caso una sal de los mismos.

8. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en un método para el tratamiento diagnóstico o terapéutico del cuerpo animal o humano.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de la fórmula I en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad.

11. Uso de un compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la tirosina cinasa del receptor VEGF o a la inhibición de angiogenia.

12. Una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente que sufre de una enfermedad sensible a la inhibición de angiogenia o de la tirosina cinasa del receptor VEGF, que comprende un compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en una cantidad que es efectiva en inhibir la angiogenia o tirosina cinasa del receptor VEGF, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en donde r, m, A, B, D, E, G, Q y Z y en donde los enlaces indicados por líneas onduladas son como se define para un compuesto de la Fórmula I en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente nucleofugal, con un compuesto de la fórmula III

en donde n, R, X y Y son como se define para un compuesto de la fórmula I en la reivindicación 1, los grupos funcionales en los compuestos de la fórmula II y de la fórmula III que no toman parte en la reacción están en forma protegida, si es necesario, y se remueve cualesquier grupos protectores que estén presentes, en donde los compuestos de partida mencionados en el proceso a) también pueden estar en la forma de sales donde está presente un grupo que forma sal y es posible la reacción en la forma de sal; y, si se desea, convertir un compuesto resultante de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, en un compuesto diferente de la fórmula I o un N-óxido del mismo, convertir un compuesto libre de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, en una sal, convertir una sal resultante de un compuesto de la fórmula I, o de un N-óxido del mismo, en el compuesto, libre o en una sal diferente, y/o separar una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I, o sus N-óxidos, en los isómeros individuales.