PROCESO PARA DERIVADOS DE ACIDO FENILACETICO.
Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP00/09346.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT M.B.H..
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4002 BASEL.
Inventor/es: ACEMOGLU, MURAT, ALLMENDINGER, THOMAS, SEDELMEIER, GOTTFRIED, DR., LOISELEUR,OLIVIER, CALIENNI,JOHN,VINCENT, CERCUS,JACQUES, XU,DAVID.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C211/52 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 211/00 Compuestos que contienen grupos amino unidos a una estructura carbonada. › estando sustituida la estructura carbonada por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso.
- C07C211/56 C07C 211/00 […] › estando sustituida la estructura carbonada por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso.
- C07C227/22 C07C […] › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › a partir de lactamas, de cetonas cíclicas o de oximas cíclicas, p. ej. por reacciones que implican una transposición de Beckmann.
- C07C229/42 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos carboxilo unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas saturadas.
- C07C233/15 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C235/16 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C235/24 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D209/34 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › en posición 2.
Clasificación PCT:
- C07C211/52 C07C 211/00 […] › estando sustituida la estructura carbonada por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso.
- C07C211/56 C07C 211/00 […] › estando sustituida la estructura carbonada por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso.
- C07C227/22 C07C 227/00 […] › a partir de lactamas, de cetonas cíclicas o de oximas cíclicas, p. ej. por reacciones que implican una transposición de Beckmann.
- C07C229/42 C07C 229/00 […] › con grupos carboxilo unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas saturadas.
- C07C233/15 C07C 233/00 […] › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C235/16 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C235/24 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D209/34 C07D 209/00 […] › en posición 2.
Clasificación antigua:
- C07C229/00 C07C […] › Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada.
Fragmento de la descripción:
Proceso para derivados de ácido fenilacético.
La presente invención se relaciona con procesos para la producción de ácidos 2-fenilamino-5-alquifenil acéticos (los compuestos de la Fórmula I se dan adelante), intermedios de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y ésteres profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde R es metilo o etilo;
R1 es cloro o flúor;
R2 es hidrógeno o flúor;
R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R4 es hidrógeno o flúor; y
R5 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo,
dado que R1, R2, R4 y R5 no son todos fluoro cuando R es etilo y R3 es H.
La WO99/11605 describe ciertos derivados de ácido 5-alquil-2-fenilacético que se preparan mediante varios esquemas de reacción, por ejemplo al acoplar un yodobenceno con un derivado anilino, seguido por hidrólisis.
De acuerdo con lo anterior en un primer aspecto de la invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster profármaco fisiológicamente divisible y farmacéuticamente aceptable, que comprende dividir una lactama de la Fórmula II
en donde los símbolos son como se definieron anteriormente con una base.
Los procesos anteriores pueden incluir, si se desea, proteger temporalmente cualesquier grupos reactivos que interfieren y luego aislar el compuesto resultante de la invención; y, si se desea, convertir el ácido carboxílico libre del compuesto de la Fórmula I en un derivado de éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o si se desea, convertir el ácido libre de la Fórmula I en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.
Los procesos anteriores se pueden llevar a cabo bajo condiciones conocidas en la técnica para el clivaje hidrolítico de lactamas, preferiblemente con una base fuerte, tal como hidróxido de sodio acuoso (por ejemplo 30% de solución acuosa de NaOH), opcionalmente en la presencia de un disolvente orgánico miscible en agua tal como etanol o metanol, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo en una temperatura en el rango de aproximadamente 50º a 100ºC, (por ejemplo como se describe generalmente en la Patente Estadounidense 3,558,690). La mezcla de reacción resultante se neutraliza convenientemente con un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico para dar el producto de ácido libre de la Fórmula I, que se puede recuperar mediante cristalización, por ejemplo en el enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y filtración.
Los ésteres profámaco farmacéuticamente aceptables son derivados de éster que son convertibles mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas para los ácidos carboxílicos libres de la Fórmula I. Tales ésteres son por ejemplo ésteres de alquilo inferior (tal como el éster metilo o etilo), ésteres de alquilo inferior- carboxi tal como el éster carboximetilo, ésteres de alquilo inferior- nitrooxi (tal como el éster 4-nitrooxibutilo), y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables representan sales de metal, tal como sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como también sales de amonio, que se forman por ejemplo con mono- o dialquilaminas o amoniaco, tal como sales de dietilamonio, y con aminoácidos tal como sales arginina e histidina.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I que se pueden preparar de acuerdo con la presente invención incluyen:
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de potasio;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de sodio;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',4'-difluro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-etoxianilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4',6'-difluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-difluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-hidroxi-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético, y
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y ésteres profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Particularmente los compuestos preferidos de la Fórmula I que se pueden preparar de acuerdo con la presente invención incluyen:
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético, y
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y ésteres profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Así, preferiblemente también los procesos de la invención se pueden utilizar para preparar compuestos de la Fórmula I en los que R es metilo o etilo; R1, es cloro o flúor; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo o hidroxi; R4 es hidrógeno; R5 es cloro, fluoro o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster profármaco farmacéuticamente aceptable.
La lactama de la Fórmula II se puede preparar mediante la oxidación de una lactama de la Fórmula III
en donde los símbolos son como se definieron anteriormente.
Se pueden utilizar condiciones de oxidación suaves estándar, tal como calentamiento con cantidades catalíticas de paladio sobre carbón en un disolvente apropiado, por ejemplo xileno.
La lactama de la Fórmula III se puede preparar al acoplar un derivado anilino de la Fórmula IV
en donde los símbolos son como se definieron anteriormente, con un derivado ciclohexanona de la Fórmula Va o un derivado ciclohexanona sustituido amino de la Fórmula Vb
en donde R es etilo o metilo y R' es alquilo...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R es metilo o etilo;
R1 es cloro o flúor;
R2 es hidrógeno o flúor;
R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R4 es hidrógeno o flúor; y R5 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo,
dado que R1, R2, R4 y R5 no son todos fluoro cuando R es etilo y R3 es H; que comprende:
la redisposición e hidrólisis de un compuesto de la Fórmula IX
para producir un compuesto de la Fórmula VIII
transformar el compuesto de la Fórmula VIII en el compuesto de la Fórmula I y, si se desea, proteger temporalmente cualesquier grupos reactivos que interfieren y luego aislar el compuesto resultante de la invención; y, si se desea, convertir el ácido libre de la Fórmula I en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R es metilo o etilo;
R1 es cloro o flúor;
R2 es hidrógeno o flúor;
R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R4 es hidrógeno o flúor; y
R5 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo,
dado que R1, R2, R4 y R5 no son todos fluoro cuando R es etilo y R3 es H; que comprende las etapas de:
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el compuesto de la Fórmula IX se produce mediante la alquilación de un compuesto de la Fórmula XII
con 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida o 2-cloro-N-(4-etilfenil)acetamida.
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un compuesto seleccionado de:
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de potasio;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de sodio;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',4'-difluro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-etoxianilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4',6'-difluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-difluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-hidroxi-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético, y
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde:
R es metilo;
R1 es cloro;
R2, R3 y R4 son hidrógeno y
R5 es flúor.
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