COMPUESTOS DE PIPERIDINA PARA USO COMO INHIBIDORES CCR-3.

Un compuesto de la Fórmula

Compuestos de piperidina para uso como inhibidores CCR-3.

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como farmacéuticos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I

en forma de sal o libre, en donde

Ar¹ es:

n es 1;

Ar² es:

R¹ es un grupo Rb;

y es por lo tanto un compuesto de la Fórmula XI;

en forma de sal o libre, en donde Ra' es hidrógeno y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, y Rg son como se define en la siguiente tabla

o en donde Ra y Ra' son flúor, Rb, Rd, Re y Rg son hidrógeno, Rc es metoxi y Rf es bromo.

Los compuestos representados por la Fórmula XI son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida. Las sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida del compuesto de la Fórmula XI incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propionico y ácido butírico, ácidos hidroxialifáticos tal como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tal como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tal como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tal como o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tal como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la Fórmula XI mediante procedimientos de formación de sal conocidos.

Los compuestos de la Fórmula XI que contienen grupos acídicos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tal como aquellas conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales de metal, particularmente sales de metal álcali o de metal alcalinotérreo tal como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tal como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos.

Cuando Rb es diferente a hidrógeno, el átomo de carbono al que Rb se adhiere en la Fórmula XI es asimétrico, en cuyo caso los compuestos existen en formas isoméricas óptimamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. La invención abarca isómeros R y S óptimamente activos individuales así como también mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas, de los mismos.

Los compuestos especialmente específicos preferidos de la invención son aquellos descritos adelante en los Ejemplos, particularmente aquellos de los Ejemplos 8, 9, 12, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 25, 26, 27, 34 y 35.

La invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I que comprende

(i)

(A) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula

con un compuesto de la Fórmula

o un derivado de formación de amida del mismo, en donde Ar¹, Ar², R¹ y n son como se definió aquí anteriormente, o

(B) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III, o un derivado formador de amida del mismo, con un compuesto de la Fórmula

en donde Ar¹, R¹ y n son como se definió aquí anteriormente y Z denota un sustrato de fase sólida ligado químicamente al átomo de nitrógeno indicado, y despegar el producto resultante del sustrato para reemplazar Z por hidrógeno; y

(ii) recuperar el producto en forma de sal o libre.

En la variante del proceso (A), el compuesto de la Fórmula II puede estar en forma de sal o libre. La variante del proceso (A) se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II con un haluro ácido, particularmente cloruro ácido, del ácido de la Fórmula III utilizando procedimientos de formación de amida conocidos. De forma conveniente, el compuesto de la Fórmula II en forma de sal o libre se hace reaccionar con un ácido carboxílico libre de la Fórmula III, por ejemplo utilizando procedimientos conocidos, tal como reacción en la presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento de péptido tal como una sal de fosfonio, 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato o diisopropilcarbodiimida; esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo un halohidrocarburo tal como diclorometano; la temperatura de reacción es de forma conveniente de 0 a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.

En otro método para efectuar la variante del proceso (A), un compuesto de la Fórmula II, preferiblemente en forma de sal, se hace reaccionar con un derivado formador de amida del ácido de la Fórmula III que es un tioéster de la Fórmula

en donde Ar² es como se definió aquí anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos o análogamente como se describe aquí adelante en los Ejemplos. Esto se puede efectuar en la presencia de una base terciaria tal como N-metilmorfolino. Esto de forma conveniente se efectúa en un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como etanol. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 30 a 60ºC, de forma conveniente de 40 a 50ºC.

La variante del proceso (B) se puede efectuar utilizando métodos conocidos, por ejemplo al hacer reaccionar el compuesto unido a sustrato con el ácido libre bajo condiciones de acoplamiento de péptido conocidas, por ejemplo en la presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento de péptido tal como aquellas mencionadas anteriormente. La reacción se puede efectuar en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0 a 40ºC, por ejemplo 15 a 25ºC. El producto se puede despegar del sustrato en una forma conocida, por ejemplo, en donde el átomo N se liga a un CH₂ de un grupo bencilo en Z, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.

Los compuestos de la Fórmula III están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula IIIA se pueden obtener mediante la reacción de un ácido de la Fórmula III con disulfuro de 2,2'-dibenzotiazolilo en la presencia de trifenilfosfino y una base terciaria tal como N-metilmorfolino, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.

Los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula

en forma de sal o libre, en donde Ra' es hidrógeno y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, y Rg son como se define en la siguiente tabla

o en donde Ra y Ra' son flúor, Rb, Rd, Re y Rg son hidrógeno, Rc es metoxi y Rf es bromo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación conbroncodilatador antiinflamatorio o sustancia de fármaco antihistamina.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para uso como un farmacéutico.

4. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por CCR-3.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una

afección alérgica o inflamatoria, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

 

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