AGONISTAS DE BETA2-ADRENOCEPTOR.

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en forma libre,

de sal o de solvato, en donde Ar es un grupo de la fórmula II **(Ver fórmula)** R1 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-C10; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo C2-C10, tri-alquilsililo C1-C10, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C10, o -CONR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- C10, o R4 y R5, R5 y R6, o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno; R8 es -NHR13 en donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, o -COR14 en donde R14 es hidrógeno, o R13 es -SO2R17 en donde R17 es alquilo C1-C10 o alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, y R9 es hidrógeno, o R8 es -NHR18 en donde -NHR18 y R9, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6 miembros; R10 es -OR19 en donde R19 es hidrógeno; X es alquilo C1-C10; n es 1 o 2; q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1 o 2; y el átomo de carbono marcado con un asterisco* has la configuración R o S, o una mezcla de los mismos, cuando R1 es hidroxi o alcoxi C1-C10

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0005058EP.

Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT M.B.H.
.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: CUENOUD, BERNARD, BEATTIE, DAVID, FAIRHURST, ROBIN ALEC, BRUCE, IAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 19 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C215/80 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › que contiene al menos dos grupos amino unidos a la estructura carbonada.
  • C07C233/43 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada saturada.
  • C07C311/08 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D215/227 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › un solo átomo de oxígeno que está unido en posición 2.
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina,rifamicina (rifampina A61K 31/496).
  • A61P43/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07C215/80 C07C 215/00 […] › que contiene al menos dos grupos amino unidos a la estructura carbonada.
  • C07C233/43 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada saturada.
  • C07C311/08 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D215/22 C07D 215/00 […] › unidos en posición 2 ó 4.
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina,rifamicina (rifampina A61K 31/496).
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07C215/80 C07C 215/00 […] › que contiene al menos dos grupos amino unidos a la estructura carbonada.
  • C07C233/43 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada saturada.
  • C07C311/08 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D215/22 C07D 215/00 […] › unidos en posición 2 ó 4.
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Agonistas de beta2-adrenoceptor.

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.

La EP 882704 describe derivados de 3,4-feniletanolaminotetralincarboxamida disustituida, tales como 2-[(2S-2-[[2RS-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximatilfenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronoaftalen-7-iloxi]-N,Ndimetilaceta- mida, que tiene un efecto que estimula en receptor beta-2 adrenérgico y se dice que es útil inter alia como broncodilatadores.

La WO 99/09001 describe derivados de 3,4-feniletanolaminotetralincarboxamida disustituida análogos con aquellos descritos en la EP 0882704, pero que tienen estequiometría R,R en lugar de R,S.

La WO 93/18007 describe derivados de carboestiriletanolaminotetralin, tales como 5-[1-hidroxi-2-[(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-naftalenil)amino]etil]-8-(fenilmetoxi)-2(1H)-quinolinona, los cuales se dicen que actúan en el receptor beta-2 adrenalina y que son útiles como broncodilatadores.

La EP 894787 describe derivados de 3,4-feniletanolaminotetralin carboxilato disustituido, tales como 5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximatilfenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]valerato de etilo, se dice que tienen un efecto que estimula en receptor beta-2 adrenérgico y que son útiles inter alia tal como broncodilatadores.

La WO 93/15041 describe derivados de aril- y heterociclil-etanolaminobenzociclohepteno, tales como (1R, 6'S)-2-[3-etoxicarbonilmetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-6-il)amino]-1-(3-clorofenil)etanol, que tiene actividades simpatomiméticas gut-selectivas y antipolaquiuria.

La WO 92/18461 describe derivados feniletanolaminotetrahidronaftaleno sustituidos, tales como (-)1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-2-[[(2S)-7-etoxicarbonilmetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-amino]etanol, que tiene actividades simpatomiméticas gut-selectivas y antipolaquiuria.

La invención proporciona en un aspecto un compuesto de la fórmula


en forma libre, de sal o de solvato, en donde

Ar es un grupo de la fórmula II


R1 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-C10;

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10;

R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo C2-C10, tri-alquilsililo C1-C10, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C10, o -CONR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10, o R4 y R5, R5 y R6, o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno;

R8 es -NHR13 en donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, o -COR14 en donde R14 es hidrógeno, o R13 es -SO2R17 en donde R17 es alquilo C1-C10 o alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, y R9 es hidrógeno, o

R8 es -NHR18 en donde -NHR18 y R9, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6 miembros;

R10 es -OR19 en donde R19 es hidrógeno;

X es alquilo C1-C10;

n es 1 o 2;

q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1 o 2; y

el átomo de carbono marcado con un asterisco* tiene la configuración R o S, o una mezcla de la misma, cuando R1 es hidroxi o alcoxi C1-C10.

Los términos utilizados en esta especificación tienen los siguientes significados:

"Alquilo" denota alquilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo C1-C10 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, nonilo recto o ramificado o decilo recto o ramificado. Preferiblemente el alquilo es alquilo C1 a C4. Alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi pueden ser cualquiera de los anteriores grupos alquilo C1-C10 sustituidos por uno o más halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro, por uno o más grupos hidroxi o por uno o más grupos alcoxi C1-C10, preferiblemente C1 a C4.

"Alquilo interrumpido por uno o más heteroátomos" denota alquilo de cadena recta o ramificada por ejemplo alquilo C2 a C10, en el que uno o más pares de átomos de carbono se ligan mediante -O-, -NR-,-S-, -S(=O)- o -SO2-, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C10 (preferiblemente C1 a C4). Tales grupos preferidos son grupos alcoxialquilo, preferiblemente grupos alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4.

"Alcoxi" denota alcoxi de cadena recta o ramificada y puede ser, por ejemplo, alcoxi C1 a C10 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, o pentoxi recto o ramificado, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi o deciloxi. Preferiblemente el alcoxi es alcoxi C1 a C4.

"Alquenilo" significa alquenilo de cadena recta o ramificada, que puede ser no sustituido o sustituido, por ejemplo por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos alcoxi, y que puede ser, por ejemplo, alquenilo C2-C10 tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo recto o ramificado, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo o decenilo. El alquenilo preferido es alquenilo C2 a C4.

"Arilo" denota arilo no sustituido o sustituido, por ejemplo fenilo no sustituido o naftilo, o fenilo o naftilo sustituido por uno o más, por ejemplo 1 a 4, sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, halógeno, o halo-alquilo C1-C4. Preferiblemente, el arilo es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4 o halógeno.

"Alquileno" denota alquileno de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, alquileno C1-C10 tal como metileno, etileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno. Preferiblemente el alquileno es alquileno C1-C4.

"Alquenileno" denota alquenileno de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, alquenileno C2-C10 tal como vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno o decenileno. Preferiblemente el alquenileno es alquenileno C2-C4.

En la fórmula I, n es 1 o 2, es decir existen 2 o 4 grupos CH2 en el anillo fusionado a el anillo de benceno indicado, de tal manera que el anillo es un anillo de 5 miembros o 7 miembros.

El grupo Ar en la fórmula II en el que R8 es -NHR18 y -NHR18 y R9 juntos denotan un N-heterociclo de 6 miembros puede ser, por ejemplo, un grupo en el cual R8 es -NHR18 y -NHR18 y R9 juntos denotan un grupo de la fórmula -NH-CO-R23- en donde R23 es un grupo...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I


en forma libre, de sal o de solvato, en donde

Ar es un grupo de la fórmula II


R1 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-C10;

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10;

R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo C2-C10, tri-alquilsililo C1-C10, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C10, o -CONR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10, o R4 y R5, R5 y R6, o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno;

R8 es -NHR13 en donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, o -COR14 en donde R14 es hidrógeno, o R13 es -SO2R17 en donde R17 es alquilo C1-C10 o alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, y R9 es hidrógeno, o R8 es -NHR18 en donde -NHR18 y R9, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6 miembros;

R10 es -OR19 en donde R19 es hidrógeno;

X es alquilo C1-C10;

n es 1 o 2;

q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1 o 2; y

el átomo de carbono marcado con un asterisco* has la configuración R o S, o una mezcla de los mismos, cuando R1 es hidroxi o alcoxi C1-C10.

2. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que

R8 es -NHR18 y -NHR18 y R9 juntos denotan un grupo de la fórmula -NH-CO-R23-en donde R23 es un grupo alquileno, alquenileno o alquileneoxi,

q es 1 y r es cero o 1.

3. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que

R1 es hidrógeno o hidroxi;

R2 es hidrógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C10; y

R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10 o alquilo C1-C10 sustituido por alcoxi C1-C10,

o R4 y R5, R5 y R6, o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un grupo de la fórmula III o IIIa


en los que R29, R30 y R31 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4.

5. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 o 3, en el que Ar es un grupo de la fórmula XV


en donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -COR14 en donde R14 es hidrógeno, o -SO2R17 en donde R17 es alquilo C1-C4.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 y R7 son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, y R5 y R6 son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, o R5 y R6 juntos denotan -(CH2)s- o -O(CH2)tO- en donde s es 4 y t es 2.

7. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que Ar es un grupo de la fórmula III o IIIa como se especifica en la reivindicación 3 o un grupo de la fórmula XV como se especifica en reivindicación 5,

R1 es hidroxi,

R2 y R3 son hidrógeno, y

R4 y R7 son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, y R5 y R6 son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4,

o R5 y R6 juntos denotan -(CH2)4- o -O(CH2)2O-.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es hidroxi y el átomo de carbono en la fórmula I marcado con un asterisco * tiene la configuración R.

9. Un compuesto de la fórmula I


en forma libre, de sal o de solvato,

        (A) en donde Ar es un grupo de la fórmula III


         en el que R29, R30 y R31 son cada uno H, R1, es OH, R2 y R3 son cada uno H y

(i)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno CH3O- y R5 y R6 son cada uno H; o

(ii)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno CH3CH2-; o

(iii)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno CH3-; o

(iv)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno CH3CH2- y R5 y R6 son cada uno H; o

(v)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 juntos denotan -(CH2)4-; o

(vi)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 juntos denotan -O(CH2)2O-; o

(vii)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno CH3(CH2)3-; o

(viii)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno CH3(CH2)2-; o

(ix)        n es 2, R4, R5, R6 y R7 son cada uno H; o

(x)        n es 1, y R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno CH3OCH2-; o

        (B) en donde Ar es un grupo de la fórmula XV


         en el que R13 es H, R1 es OH, R2 y R3 son cada uno H, R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno H y n es 1; o

        (C) que es un compuesto seleccionado de

         8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,

         5-[2-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,

         5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona,

         5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,

         5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,

         8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona,

         N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-formamida,

         5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,

         Clorhidrato de (S)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,

         Clorhidrato de 5-[(R)-1-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H- quinolin-2-ona,

         Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,

         Clorhidrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,

         N-{5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamida,

         Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-dimetilamino-fenol,

         Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-metilamino-fenol,

         Clorhidrato de N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanosulfonamida,

         (R)-8-hidroxi-5-[(S)-1-hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,

         8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,

         5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,

         8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]-naftalen-2-ilamino)-etil]- 1H-quinolin-2-ona,

         5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1Hquinolin- 2-ona,

         N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metano-sulfonamida),

         ácido etanosulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida,

         ácido propano-1-sulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida,

         N-{5-[2-(2-etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metano-sulfonamida, o

         N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metanosulfonamida.

10. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en forma libre, de sal o de solvato que es (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.

11. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 que es maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1Hquinolin-2-ona.

12. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con un esteroide, un agonista de receptor de dopamina o un agente anticolinérgico o antimuscarínico.

13. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con un esteroide.

14. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 13 en donde el esteroide es mometasona.

15. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con UN agente anticolinérgico o antimuscarínico.

16. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 15 en donde el agente anticolinérgico o antimuscarínico es bromuro de tiotropio.

17. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con un esteroide y un agente anticolinérgico o antimuscarínico.

18. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 para uso como un producto farmacéutico.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que se previene alivia mediante la activación del ß2-adrenoreceptor.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria.

22. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato que comprende:

        (a) para la preparación de un compuesto en donde R1 es hidroxi,

(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVI


         con un compuesto de la fórmula XVII


         en donde Ar1 es Ar como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se define en la reivindicación 1 y R32 es hidrógeno o un grupo amino-protector, o (ii) reducir un compuesto de la fórmula XVIII


         en donde Ar1 es Ar como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define en reivindicación 1, para convertir el grupo ceto indicado en -CH(OH)-; o

        (b) para la preparación de un compuesto en donde R1 es hidrógeno, reducir un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R1 es hidroxi; o

        (c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R1 es alcoxi C1-C10, (i) O-alquilatar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R1 es hidroxi o (ii) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo funcional saliente en lugar de R1 con un alcohol de la fórmula R1H en donde R1 es alcoxi C1-C10;

y, opcionalmente, convertir un compuesto resultante de la fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en forma no protegida; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato.

23. Un compuesto de la fórmula XVII


en donde R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se define en la reivindicación 1, en donde R4, R5, R6 y R7 son tal que el anillo de benceno a los que ellos se adhieren es simétricamente sustituido, y R32 es hidrógeno o un grupo amino-protector, con la excepción de compuestos en donde R4, R5, R6, R7 y R32 son cada uno hidrógeno, en donde R4 y R7 son metilo o metoxi cuando R5, R6 y R32 son cada uno hidrógeno, y en donde R4, R7 y R32 son hidrógeno cuando R5 y R6 son cada uno hidroxi, flúor o cloro.


 

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