Un derivado de benzofurano de la fórmula [1]:

Derivado de benzofurano.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de benzofurano útil como medicamento, particularmente como un inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Técnica antecedente

En estos últimos años, debido a la occidentalización de las costumbres de vida y al envejecimiento de las poblaciones, enfermedades tromboembólicas tales como infarto de miocardio, infarto cerebral y trombosis arterial periférica aumentan de año y año, aumentado cada vez más la importancia social de su tratamiento.

Entre las terapias de enfermedades tromboembólicas, para el tratamiento y la prevención de la trombosis forman parte de la terapia médica, la terapia anticoagulante así como la terapia fibrinolítica y la terapia antiplaquetaria (Sogorinsho 41: 2141-2145, 1989). En particular, la seguridad sostenible para la administración crónica y la fiabilidad y expresión apropiada de la actividad anticoagulante son esenciales en la prevención de la trombosis. Frecuentemente de forma generalizada, se ha usado un derivado de coumarina, especialmente la warfarina potásica, como único anticoagulante disponible por vía oral. Sin embargo, debido a las características del mecanismo de acción que se producen, se necesita mucho tiempo hasta que el fármaco manifiesta su eficacia y tiene una semivida muy larga en sangre, aunque el intervalo de concentración para la expresión de la eficacia del fármaco sea relativamente estrecho y también muestre diferencias significativas en la dosis eficaz entre individuos. Por estas razones, la capacidad anticoagulante apenas puede controlarse (Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, pág. 196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991, vol. 324, nº 26, pág. 1865-1875). Además, pueden existir reacciones adversas al fármaco tales como riesgo de hemorragia, náuseas, vómito, diarrea, caída de pelo, etc., y por lo tanto su aplicación clínica es muy difícil y se ha exigido el desarrollo de anticoagulantes que sean útiles y fáciles de manejar.

Además, la mejora de la capacidad de coagulación sanguínea es uno de los factores significativos causantes de angina inestable, infarto cerebral, embolismo cerebral, infarto de miocardio, infarto pulmonar, embolismo pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, trombogénesis tras la destitución de una válvula cardiaca artificial, reoclusión después de la reconstrucción de la circulación sanguínea y trombogénesis durante la circulación extracorpórea, etc. Por lo tanto, se ha deseado un anticoagulante distinguido que muestre buena respuesta a la dosis y menores riesgos de hemorragia con pocos efectos secundarios y que pueda ejercer efecto suficiente después de la administración oral (Thrombosis Research, 1992, vol. 68 pág. 507-512). La trombina no solo participa en la conversión del fibrinógeno a fibrina, que es la etapa final de la cascada de coagulación, sino también intensamente en la activación y agregamiento de las plaquetas sanguíneas (Matsuo, O., "t-PA y Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, pág. 5-40), y durante mucho tiempo un inhibidor de esta ha sido el centro de investigación en anticoagulantes como una diana del desarrollo de nuevos fármacos. Sin embargo, un inhibidor de trombina muestra una biodisponibilidad baja después de la administración oral y también presenta inconvenientes con respecto a la seguridad tal como tendencia al sangrado como uno de los efectos secundarios (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol. 44, pág. 1201-1210), y hasta ahora no se han comercializado inhibidores de trombina que puedan administrarse por vía oral.

El factor X de coagulación sanguínea activado es una enzima clave localizada en la posición de la ruta común de las reacciones en cascada de la coagulación por vía extrínseca e intrínseca. El factor Xa se localiza aguas arriba de la trombina en la cascada de coagulación. Por lo tanto, la inhibición del factor Xa es posiblemente más eficaz y específica en la inhibición del sistema de coagulación en comparación con la inhibición de la trombina (Thrombosis Research, 1980, Vol. 19, pág. 339-349).

Por tanto, entre los inhibidores del factor X de coagulación sanguínea activado, se espera una sustancia, que inhiba el factor Xa de coagulación sanguínea y que muestre selectividad enzimática distinguida y elevada biodisponibilidad, para experimentar el control de su actividad anticoagulante durante un largo periodo de tiempo y pueda expresar mayor efecto terapéutico después de la administración oral comparado con los anticoagulantes actuales. Por consiguiente, se ha exigido seriamente el desarrollo de un nuevo inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado (inhibidor FXa) que pueda administrarse por vía oral.

Los ejemplos de compuestos conocidos que tienen efecto inhibidor sobre el factor X de coagulación sanguínea activado incluyen compuestos tiobenzamida que son útiles en la prevención o tratamiento de la trombosis (WO99/42439).

Los siguientes compuestos de benzofurano también son conocidos (Indian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994, Vol. 3, págs. 3247-3252), pero dicha bibliografía no hace mención de los efectos inhibidores de los compuestos en el factor X de coagulación sanguínea activado.

También se conocen compuestos de amida bicíclicos condensados de la fórmula:

que tienen una actividad supresora del crecimiento de linfocitos activados y son útiles como un fármaco para la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes (documento WO02/12189). El documento WO02/12189 tampoco menciona nada acerca del efecto inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado. En el documento, se describen compuestos que tienen un anillo condensado de piridina y furano en el que una amida y grupos carbamoílo están di-sustituidos; sin embargo, todos estos compuestos tienen un anillo de benceno en el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo, estando dicho anillo de benceno sustituido con X e Y de manera simultánea.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un nuevo derivado de benzofurano que tiene un excelente efecto inhibidor sobre el factor X de coagulación sanguínea activado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los inventores de la presente invención han realizado estudios intensos y han descubierto que un derivado de benzofurano de la siguiente fórmula tiene un efecto inhibidor excelente sobre el factor X de coagulación sanguínea activado y han realizado la presente invención.

Es decir, la presente invención es como se indica a continuación:

(i) Un derivado de benzofurano de la fórmula [1]:

en la que x es un grupo de la fórmula: -N= o la fórmula: -CH=;

Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

un grupo cicloalquilo C_3-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

1. Un derivado de benzofurano de la fórmula [1]:

en la que x es un grupo de la fórmula: -N= o la fórmula: -CH=;

Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

un grupo cicloalquilo C_3-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:

opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y un grupo alquilo C_1-6, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

o un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

A es un enlace sencillo, una cadena de carbonos C_1-6 que tiene opcionalmente un doble enlace dentro o en el extremo o extremos de la cadena, o un átomo de oxígeno;

R¹ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-6, un grupo alcoxi C_1-6, un grupo ciano o un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_1-6;

el Anillo B de la fórmula:

es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con un grupo o grupos seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

un grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido con un grupo arilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo 4,5-dihidroxazolilo o un grupo de la fórmula:

y

R³ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es un anillo de benceno sin sustituir; e

Y es un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es un anillo de benceno sin sustituir; e

Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es un anillo de benceno sin sustituir; e

Y es un grupo cicloalquilo C_3-6 opcionalmente sustituido con los siguientes:

A) un grupo amino opcionalmente sustituido con los siguientes:

B) un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:

que está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, o

C) un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo cicloalquilo C_3-6 opcionalmente sustituido con los siguientes:

A) un grupo amino opcionalmente sustituido con los siguientes:

B) un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:

que está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, o

C) un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo cicloalquilo C_3-6 opcionalmente sustituido con los siguientes:

A) un grupo amino opcionalmente sustituido con los siguientes:

B) un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:

que está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, o

C) un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

Y es un grupo cicloalquilo C_3-6 opcionalmente sustituido con los siguientes:

A) un grupo amino opcionalmente sustituido con los siguientes:

B) un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:

que está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, o

C) un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8 y 11, en el que el anillo heterocíclico saturado es un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8 y 11, en el que el grupo heterocíclico saturado es imidazolidinilo, piperazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo o 1,3-dioxanilo.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo de la fórmula:

es el grupo de la fórmula:

y el grupo de la fórmula:

es un grupo de la fórmula:

R¹ es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_1-6;

R² es un grupo seleccionado entre los siguientes:

A) un átomo de hidrógeno,

B) un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

C) un grupo alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:

D) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: