COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE PROTEINA QUINASAS.

Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: Y se selecciona de N y CH;

R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo al que están unidos R1 y R2, forman un arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; R3 se selecciona de NR4R5 y X1R5; en el que X1 se selecciona de un enlace y alquileno C1-4; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona de arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, (heteroaril C5-10)-(alquilo C0-4) y (heterocicloalquil C3-8)-(alquilo C0-4); en los que dichos sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo de R5 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6; y las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos

Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasas.

Antecedentes de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos, para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad anormal o desreglada de quinasa, en particular enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las quinasas Abl, Hcr-A,bl, Aurorn-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IR, INK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.

Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas, que tienen una función central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en el mantenimiento del control frente a la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: tirosina quinasas receptores tales como quinasa receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), receptor del factor de crecimiento de nervios, trkB, Met y receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina quinasas no receptoras tales como Abl y quinasas de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina/treonina quinasas tales como b-RAF, c-RAF, sgk, MAP quinasas (p. ej., MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2a, SAPK2ß y SAPK3. Se ha observado una actividad aberrante de las quinasas en muchos estados patológicos incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas inmunitario y nervioso.

Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteínas quinasas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a quinasas.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

en la que:

Y se selecciona de N y CH;

R₁ se selecciona de hidrógeno y alquilo C_1-6;

R₂ se selecciona de hidrógeno y alquilo C_1-6; o R₁ y R₂ junto con el anillo de fenilo al que están unidos R₁ y R₂, forman un arilo C_6-10 o heteroarilo C_5-10;

R₃ se selecciona de NR₄R₅ y X₁R₅; en el que X₁ se selecciona de un enlace y alquileno C_1-4; R₄ se selecciona de hidrógeno y alquilo C_1-6; R₅ se selecciona de arilo C_6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C_1-6, (heteroaril C_5-10)-(alquilo C_0-4) y (heterocicloalquil C_3-8)-(alquilo C_0-4); en los que dichos sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo de R₅ están opcionalmente sustituidos con alquilo C_1-6; y los estereoisómeros individuales y mezcla de los estereoisómeros; y las sales y solvatos (p. ej., hidratos) farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto como se ha definido antes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I para usar en un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la inhibición de la actividad de quinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6F, PDGFRa, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y/o TrkB, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de las enfermedades.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la actividad de quinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IR, INK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y/o TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

"Alquilo" como grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halógeno y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C_1-4 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo sustituido con halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

"Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.

"Heteroarilo" es como se ha definido para el arilo anterior en el que uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranol, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.

"Cicloalquilo" significa un sistema anular saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico condensado o policíclico con puente, que contiene el número de átomos en el anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C_3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos del anillo indicados, se sustituyen por un resto seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-, en el que R es hidrógeno, alquilo C_1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C_3-8 como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc.

"Halógeno" representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.

El "panel de quinasas" es una lista de quinasas que comprende Abl(humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNKlal, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rata), Met, CDKI/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CKI, PDGFRa, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3ß, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKK8, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2ß, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/ MATl; MRCKß, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Ba, EphA1, PDGFRß, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBß, EphB2, PKCßI, EphB4, PKCd, FGFR1, PKC?, FGFR2, PKC?, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1ß, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2a2, Rse, JNK3, Rskl(h), PI3 Ky, PI3 Kd y PI3-Kß. Los compuestos de la invención se seleccionan frente al panel de quinasas (de tipo natural y/o mutaciones de las mismas) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.

"Formas mutantes de BCR-Abl" significa uno o múltiples cambios de aminoácidos de la secuencia natural. Las mutaciones en BCR-ABL actúan alterando puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec y similares), más a menudo, induciendo una transición del estado inactivo al activo, es decir, a una conformación en la que BCR-ABL y Gleevec no pueden unirse. Mediante el análisis de muestras clínicas, el repertorio de mutaciones encontradas asociadas con el fenotipo de resistencia ha crecido lentamente pero de forma inexorable...

1. Compuesto de fórmula I:

en la que:

Y se selecciona de N y CH;

R₁ se selecciona de hidrógeno y alquilo C_1-6;

R₂ se selecciona de hidrógeno y alquilo C_1-6; o R₁ y R₂ junto con el anillo de fenilo al que están unidos R₁ y R₂, forman un arilo C_6-10 o heteroarilo C_5-10;

R₃ se selecciona de NR₄R₅ y X₁R₅; en el que X₁ se selecciona de un enlace y alquileno C_1-4; R₄ se selecciona de hidrógeno y alquilo C_1-6; R₅ se selecciona de arilo C_6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C_1-6, (heteroaril C_5-10)-(alquilo C_0-4) y (heterocicloalquil C_3-8)-(alquilo C_0-4); en los que dichos sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo de R₅ están opcionalmente sustituidos con alquilo C_1-6; y las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R₁ y R₂ son ambos hidrógeno, o R₁ y R₂ junto con el anillo de fenilo al que están unidos R₁ y R₂, forman quinolinilo o naftalenilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R₃ se selecciona de NHR₃ y X₁R₅; en el que X₁ se selecciona de un enlace y metileno; R₅ se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de trifluorometilo, metoxi, imidazolilo y piperazinilmetilo; en el que dichos sustituyentes imidazolilo o piperazinilo de R₅ están opcionalmente sustituidos por metilo y etilo.

4. Compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de 1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; 1-[4-(4-Etil-piperazin-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-urea; 1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-urea; 1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]urea; 1-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; 1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]urea; 1-[4-(4-Etil-pipera- zin-1-ilmetil)3-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]urea; 1-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-quinolin-8-il]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-trifluoro-metilfenil)acetamida; 2-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-acetamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[5-(9H-Purin-6-iloxi)-quinolin-8-il]-3-trifluorometil-benzamida.

5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para usar en un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la inhibición de la actividad de quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

7. Compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento según la reivindicación 6, en el que la quinasa se selecciona de Abl, Bcr-Abl, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.

8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la actividad de quinasa de Abl, Bcr-Abl, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2ß, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.