Bisfosfonatos de 5-azaindol.

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el compuesto tiene una estructura según la Fórmula I

en la que:

R1 es hidrógeno, hidroxilo, un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, con 1 a 4 átomos de carbono en la estructura central de carbono o ramificación de carbono, metoxi, o F;

R2 es hidrógeno, hidroxilo, un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, con 1 a 4 átomos de carbono en la estructura central de carbono o ramificación de carbono, o F; y

R3 es hidrógeno o un halógeno.

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DESCRIPCIÓN

Bisfosfonatos de 5-azaindol Campo de la memoria Se dan a conocer nuevos compuestos de bisfosfonato, así como su actividad como agentes anti-resorción y para el tratamiento y la prevención de trastornos asociados con el metabolismo óseo, el metabolismo anormal de calcio y fosfato, y otros trastornos. Igualmente, se describen procedimientos para preparar los nuevos compuestos de bisfosfonato, así como métodos para su uso y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes Los bisfosfonatos se desarrollaron originalmente para formar complejos con el calcio en las aguas duras y mejorar el rendimiento de los detergentes. Desde entonces, se ha encontrado que los bisfosfonatos son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades o trastornos relacionados con el metabolismo anormal de calcio y fosfato. Dichos trastornos se pueden dividir en dos grandes categorías: trastornos que se distinguen por una movilización anormal de calcio y fosfato y que dan lugar a una pérdida general o específica de tejido óseo, o niveles excesivamente altos de calcio y fosfato en los fluidos corporales. En ocasiones, estos trastornos se designan como desmineralización patológica de tejidos duros; y trastornos que causan o son consecuencia del depósito anormal de calcio y fosfato en el organismo. En ocasiones, estos últimos trastornos se designan como calcificaciones patológicas.

La primera categoría incluye osteoporosis, un trastorno en el que se pierde de forma desproporcionada tejido óseo duro con respecto al desarrollo de nuevo tejido duro, lo que, en último término, provoca fracturas. Se pierden cantidades esenciales de hueso esponjoso y cortical y aumenta el tamaño de la médula y los espacios óseos, con el resultado de un descenso de la resistencia del hueso. El tejido óseo también pierde densidad y se torna frágil. La osteoporosis se puede sub-clasificar como genética, senil, inducida por medicamentos (por ejemplo, adrenocorticosteroides, como puede suceder en la terapia con esteroides) , inducida por enfermedades (por ejemplo, artritis y tumores) , etc., aunque sus manifestaciones son similares. Otro trastorno incluido en la primera categoría es la enfermedad de Paget (osteítis deformante) . En esta enfermedad, se produce disolución del tejido óseo normal que, seguidamente, es sustituido de manera anárquica por tejido blando, escasamente mineralizado, de modo que el hueso se deforma a consecuencia de las presiones causadas por el peso, en particular sobre la tibia y el fémur. Otros trastornos también incluidos en la primera categoría son hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna y metástasis ósea osteolítica.

La segunda categoría, que comprende trastornos que se manifiestan por depósitos anormales de calcio y fosfato, incluye miositis osificante progresiva, calcinosis universal, y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otros trastornos inflamatorios que predisponen al tejido afectado al depósito de fosfatos de calcio.

En el tratamiento y la profilaxis de trastornos que implican un metabolismo anormal de calcio y fosfato se ha propuesto el uso de una variedad de derivados del ácido polifosfónico. Por ejemplo, difosfonatos tales como ácido etano-1-hidroxi-1, 1-difosfónico (EHDP) , ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1, 1-difosfónico (APD) y ácido diclorometano difosfónico (Cl2MDP) , han sido objeto de considerables esfuerzos de investigación en este campo. La enfermedad de Paget y la osificación heterotópica se han tratado con EHDP. De forma similar, se han utilizado risedronato y alendronato para tratar trastornos óseos, y la Patente de EE.UU. Nº 4.990.503 describe derivados del ácido bisfosfónico heterocíclico y su uso como inhibidores de la resorción ósea.

Los bisfosfonatos tienden a inhibir la resorción del tejido óseo, lo cual es beneficioso en pacientes que sufren una pérdida excesiva de hueso. Sin embargo, muchos de los primeros bisfosfonatos tales como EHDP, APD y Cl2MDP muestran mayor propensión a inhibir la mineralización ósea a dosis altas, un fenómeno que es especialmente problemático en el transcurso de tratamientos a largo plazo. La mineralización ósea resulta esencial para el tratamiento de trastornos como la osteoporosis. El tejido óseo que no está adecuadamente mineralizado es blando y flexible y no contribuye a la resistencia ósea o sustentación esquelética. En consecuencia, la inhibición prolongada de la mineralización podría tener como resultado efectos secundarios perjudiciales tales como un mayor riesgo de fracturas, raquitismo en el niño y osteomalacia en el adulto. Incluso con el desarrollo de bisfosfonatos más potentes, que permiten la administración de dosificaciones más bajas, sigue existiendo la posibilidad de defectos de la mineralización ósea.

La farnesil pirofosfato sintasa (FPPS) es una enzima reguladora clave en la vía del mevalonato. Esta vía, que está presente en todas las células de mamíferos, proporciona moléculas lipídicas esenciales tales como colesterol e isoprenoides, en donde estos últimos son necesarios para la prenilación postraslacional de pequeñas GTPasas. El bloqueo de esta vía es un concepto que ha encontrado un extenso uso clínico, con las estatinas como medicamentos que inhiben la hidroximetilglutaril-CoA reductasa y reducen la biosíntesis de colesterol, y los bisfosfonatos que contienen nitrógeno (N-BPs) como medicamentos para la terapia de la osteoporosis que tiene como diana la FPPS e inhiben la prenilación de proteínas. En el caso de los N-BPs, las propiedades farmacocinéticas únicas de estos compuestos, dirigidas hacia el tejido óseo, provocan la inhibición selectiva de

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FPPS y la pérdida de proteínas preniladas en los osteoclastos, inhibiendo de este modo la función destructora de hueso de estas células.

Los derivados de bisfosfonato de 5-azaindol descritos en este documento son útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos asociados con el metabolismo anormal de calcio y fosfato, incluidos trastornos óseos y articulares tales como osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Paget, pérdida de tejido óseo alveolar asociada a menudo con la enfermedad periodontal, y la terapia del cáncer relacionado con el tejido óseo. Los compuestos descritos en este documento tienen la capacidad de inhibir la resorción del tejido óseo y son inhibidores de la farnesil pirofosfato sintasa (FPPS) . Además, y de manera correspondiente, estos compuestos tienen usos ortopédicos (que incluyen, sin limitaciones, reparación de fracturas y fijación de implantes; y prevención del aflojamiento de prótesis, y osteonecrosis de diversos huesos) . Usos adicionales incluyen la inmunomodulación y efectos antiinflamatorios, y uso en diferentes trastornos parasitarios (por ejemplo, malaria, leishmaniasis, enfermedades por tripanosomas, infecciones de Entamoeba, Giardia y Cr y ptosporidium) .

Por lo tanto, un aspecto de la presente memoria comprende compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el compuesto tiene una estructura según la fórmula general I

** (Ver fórmula) **

en la que R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, metoxi, o F; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, o F; y R3 es F, Cl o hidrógeno;

En realizaciones de este aspecto de la memoria, R1 y R2 pueden ser, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, t-butilo o F.

En algunas realizaciones de la memoria, R1 puede ser hidrógeno o un alquilo inferior, y R2 puede ser hidrógeno, hidroxilo, metilo o F.

En otras realizaciones de este aspecto de la memoria, R1 puede ser hidrógeno, etilo o t-butilo, y R2 puede ser hidrógeno, hidroxilo, metilo o F. En algunas realizaciones, R3 puede ser hidrógeno o F.

En algunas realizaciones de este aspecto de la memoria, R1 puede ser hidrógeno, R2 puede ser hidrógeno o metilo, y R3 puede ser hidrógeno o F.

En algunas otras realizaciones de este aspecto de la memoria, R1 es etilo o t-butilo, y R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o F.

Realizaciones de este aspecto de la memoria pueden ser, sin limitaciones, compuestos en los que el compuesto tiene una estructura según la Fórmula Ia:

** (Ver fórmula) **

En una realización del mismo, R3 es hidrógeno y el compuesto es ácido 5-azaindol-3-il-etil-bisfosfónico. En otra realización del mismo, R3 es F y el compuesto es ácido 1-fluoro- (5-azaindol) -3-il-etil-bisfosfónico.

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Otro aspecto de la memoria incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, o una sal... [Seguir leyendo]

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1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene una estructura según la Fórmula I

** (Ver fórmula) **

en la que:

R1 es hidrógeno, hidroxilo, un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, con 1 a 4 átomos de carbono en la estructura central de carbono o ramificación de carbono, metoxi, o F; R2 es hidrógeno, hidroxilo, un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, con 1 a 4 átomos de carbono en la estructura central de carbono o ramificación de carbono, o F; y R3 es hidrógeno o un halógeno.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, t-butilo, o F.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno o un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, con 1 a 4 átomos de carbono en la estructura central de carbono o la ramificación de carbono, y R2 es hidrógeno, hidroxilo, metilo, o F.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, etilo o t-butilo, y R2 es hidrógeno, hidroxilo, metilo, o F.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es hidrógeno o F.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o metilo, y R3 es hidrógeno o

F.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es etilo o t-butilo, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno o F.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una estructura según la Fórmula Ia:

** (Ver fórmula) **

en la que R3 es hidrógeno y el compuesto es ácido 5-azaindol-3-il-etil-bisfosfónico, o R3 es F y el compuesto es ácido 1-fluoro- (5-azaindol) -3-il-etil-bisfosfónico 9. Una composición farmacéutica que comprende:

un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

10. La composición según la reivindicación 9, en donde el compuesto comprende, además, al menos un ingrediente farmacéuticamente activo diferente de un ácido bisfosfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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11. La composición según la reivindicación 10, en donde el al menos un ingrediente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en: un antiinflamatorio, un inmunomodulador, un agente quelante, un agente anabólico musculo-esquelético, y una combinación de los mismos.