COMPUESTOS INHIBIDORES DE MTP DE ÁCIDOS TETRAHIDRO-NAFTALENO-1- CARBOXÍLICOS SUSTITUIDOS CON PIPERIDINA O PIPERAZINA.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula** A1 C O R1 N X A2 C (I) R5 R4 O R3a R3b R3c R2a R2b R2c las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos,

los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde X es N, o CH; A1 es -CH2-, o -C(=O)-; A2 10 está ausente o representa -CH2-, cuando X representa N, o A2 es -NR6-, cuando X representa CH, en donde R6 es hidrógeno o C1-4al quilo; R1 es -NR7R8, o -OR9; en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-8alquilo, C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de otro de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, - OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo; C3-8cicloalquilo; C3-8cicloalquenilo; C3-8alquenilo; C3-8alquinilo; arilo; arilo policíclico; heteroarilo; o R7 y R8 combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 pueden formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, o azocanilo, pudiendo cada uno de estos anillos estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo o C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo; en donde R10 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, R12- NH-carbonilo, arilo, arilC1-4alquilo, arilo policíclico, heteroarilo; R11 es hidrógeno o C1-4alquilo; R12 es hidrógeno, alquiloC1-4, fenilo o fenilC1-4alquilo; R13 es hidrógeno, C1-4alquilo, fenilo o fenilC1-4alquil5 o; R9 es C1-8alquilo, C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, - CONR12R1310 , arilo, arilo policíclico, o heteroarilo. C3-8cicloalquilo; C3-8cicloalquenilo; C3-8alquenilo; C3-8alquinilo; arilo; arilo policíclico; heteroarilo; en donde arilo es fenilo; fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independiente20 mente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonil-C1-4alquilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR10R11, C1-4alquilo NR10R11, CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13; arilo policíclico es naftalenilo, indalilo, fluorenilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes se25 leccionados independientemente cada uno de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, CONR12R13, C1-4alquilCONR12R13 o C1-4alquiloxicarbonilamino y heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidrobenzo[ 1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzimidazolilo; y dicho heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R1135 , CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13;

La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácidos tetrahidro-naftaleno-1-carboxílicos sustituidos con piperidina o piperazina que tienen actividad inhibidora de la secreción de apoB/MTP y actividad concomitante de reducción de los lípidos. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación de tales compuestos, composiciones 5 farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos como medicamento para el tratamiento de ateroesclerosis, pancreatitis, obesidad, hipertri-gliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes y diabetes tipo II.

La obesidad es la causa de un sinnúmero de problemas graves de salud como la aparición de la diabetes y enfermedad cardiaca en los adultos. Adicionalmente, la pérdida de peso 10 está convirtiéndose en una obsesión entre una proporción creciente de la población huma-na.

La relación causal entre hipercolesterolemia, particularmente la asociada con concentracio-nes incrementadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (a las que se hace referen-cia en lo sucesivo como LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (a las que se hace 15 referencia en lo sucesivo como VLDL), y la ateroesclerosis y/o enfermedad cardiovascular prematura está reconocida de modo generalizado hoy en día. Sin embargo, actualmente están disponibles un número limitado de fármacos para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Los fármacos utilizados fundamentalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina y colestipol, derivados de 20 ácido fíbrico tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozil, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis de colesterol tales como inhibidores de la HMG-Co-enzima-A-reductasa. Persiste sin embargo necesidad de nuevos agentes de reducción de los lípidos con eficiencia y/o acción mejorada por otros mecanismos distintos que los fárma-cos arriba mencionados. 25

Las lipoproteínas del plasma son complejos solubles en agua de peso molecular alto forma-dos a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Se han defi-nido cinco clases principales de lipoproteínas que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteína, todas las cuales tienen su origen en el hígado y/o el intestino, de acuerdo con su densidad (como se mide por ultracentrifugación). Las mismas incluyen LDL, 30 VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (a las que se hace referencia en lo sucesivo como IDL), lipoproteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como HDL) y quilomicrones. Se han identificado 10 apolipoproteínas principales en el plasma humano. La VLDL, que es secretada por el hígado y contiene apolipoproteína B (a la que se hace referencia en lo sucesivo como apo-B), sufre degradación a LDL, que transporta del 60 35 al 70% del colesterol total en suero. La apo-B es también el principal componente proteínico de LDL. El colesterol LDL incrementado en el suero, debido a síntesis excesiva o metabo-lismo reducido, está relacionado causalmente con la ateroesclerosis. En contraste, las lipo-

proteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como HDL), que contienen apolipoproteína A1, tiene un efecto protector y están correlacionadas inversamen-te con riesgo de enfermedad cardiaca coronaria. La relación HDL/LDL es por tanto un méto-do conveniente de evaluar el potencial aterogénico del perfil de lípidos en plasma de un individuo. 5

Las dos isoformas de apolipoproteína (apo) B, apoB-48 y apoB-100, son proteínas impor-tantes en el metabolismo de las lipoproteínas humanas. ApoB-48, tiene aproximadamente el 48% del tamaño de apoB-100 en los geles de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida, y es sintetizada por el intestino en los humanos. ApoB-48 es necesaria para el ensamblaje de los quilomicrones y tiene por tanto un papel obligatorio en la absorción intestinal de las grasas 10 de la dieta. ApoB-100, que se produce en el hígado de los humanos, es necesaria para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que contienen aproximadamente los 2/3 del coleste-rol en el plasma humano, son productos metabólicos de VLDL. ApoB-100 es virtualmente el único componente proteínico de LDL. Concentraciones elevadas de apoB-100 y LDL-colesterol en plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de la enfermedad 15 ateroesclerótica de las arterias coronarias.

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiper-lipidemia. Las mismas pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secunda-rios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia crónica renal, síndrome nefrótico, 20 colestasis y bulimia. Fundamentalmente las hiperlipidemias han sido clasificadas también en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.

Es sabido que la proteína de transferencia de los triglicéridos microsómicos (a la que se hace referencia como MTP) cataliza el transporte de triglicéridos, colesteril-ésteres y fosfolí-25 pidos tales como fosfatidilcolina. Esto indica que la MTP es necesaria para la síntesis de lipoproteínas que contienen apo B tales como quilomicrones y VLDL, el precursor de LDL. Por consiguiente se sigue que un inhibidor de MTP podría inhibir la síntesis de VLDL y LDL, reduciendo por ello los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en humanos. Se cree que los compuestos capaces de inhibir MTP son útiles en el tratamiento de trastornos tales 30 como obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes clase II, ateroesclerosis, y para la reducción de los niveles plasmáticos postprandiales de triglicéri-dos en suero.

La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que un grupo de derivados de ácido tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico tienen actividad de secreción de 35 apoB/inhibición de MTP. Estos compuestos de fórmula (I) pueden actuar sistémicamente y/o como inhibidores selectivos de MTP, es decir, son capaces de bloquear selectivamente MTP al nivel de la pared intestinal en los mamíferos.

La presente invención se refiere a una familia de nuevos compuestos de fórmula (I)

A1COR1NXA2C(I)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2c

las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde 5

X es N, o CH;

A1 es -CH2-, o -C(=O)-;

A2 está ausente o representa -CH2-, cuando X representa N, o

A2 es -NR6-, cuando X representa CH, en donde R6 es hidrógeno o C1-4alquilo;

R1 es -NR7R8, o -OR9; 10

en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de

hidrógeno,

C1-8alquilo,

C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados indepen-dientemente cada uno de otro de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, 15 C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo;

C3-8cicloalquilo;

C3-8cicloalquenilo;

C3-8alquenilo; 20

C3-8alquinilo;

arilo;

arilo policíclico;

heteroarilo;

o R7 y R8 combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 pueden formar un 25 anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, o azocanilo, pudiendo cada uno de estos anillos estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo o C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo; 30

en donde R10 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, R12-NH-carbonilo, arilo, arilC1-4alquilo, arilo policíclico, heteroarilo;

R11 es hidrógeno o C1-4alquilo;

R12 es hidrógeno, alquiloC1-4, fenilo o fenilC1-4alquilo;

R13 es hidrógeno, C1-4alquilo, fenilo o fenilC1-4alquilo;

R9 es C1-8alquilo,

C1-8alquilo sustituido...

1. Compuesto de fórmula (I)

5

las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

X es N, o CH;

A1 es -CH2-, o -C(=O)-;

A2 está ausente o representa -CH2-, cuando X representa N, o 10

A2 es -NR6-, cuando X representa CH, en donde R6 es hidrógeno o C1-4al quilo;

R1 es -NR7R8, o -OR9;

en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de

hidrógeno,

C1-8alquilo, 15

C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados indepen-dientemente cada uno de otro de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo;

C3-8cicloalquilo; 20

C3-8cicloalquenilo;

C3-8alquenilo;

C3-8alquinilo;

arilo;

arilo policíclico; 25

heteroarilo;

o R7 y R8 combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 pueden formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, o azocanilo, pudiendo cada uno de estos anillos estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, 30 C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo o C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo;

en donde R10 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, R12-NH-carbonilo, arilo, arilC1-4alquilo, arilo policíclico, heteroarilo;

R11 es hidrógeno o C1-4alquilo;

R12 es hidrógeno, alquiloC1-4, fenilo o fenilC1-4alquilo;

R13 es hidrógeno, C1-4alquilo, fenilo o fenilC1-4alquilo; 5

R9 es C1-8alquilo,

C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados indepen-dientemente cada uno de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo. 10

C3-8cicloalquilo;

C3-8cicloalquenilo;

C3-8alquenilo;

C3-8alquinilo;

arilo; 15

arilo policíclico;

heteroarilo;

en donde

arilo es fenilo; fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independiente-mente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, 20 C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonil-C1-4alquilo, metilsulfonilamino, metil-sulfonilo, NR10R11, C1-4alquilo NR10R11, CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13;

arilo policíclico es naftalenilo, indalilo, fluorenilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes se-leccionados independientemente cada uno de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, 25 halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, CONR12R13, C1-4alquilCONR12R13 o C1-4alquiloxicarbonilamino y

heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 30 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzimidazolilo; y dicho heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno inde-pendientemente de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, 35 CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13;

R2a, R2b, y R2c se seleccionan independientemente unos de otros de hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC1-4alquilo, polihaloC1-4alquiloxi o C1-4alquiloxicarbonilo;

R3a, R3b, y R3c se seleccionan independientemente unos de otros de hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC1-4alquilo, polihaloC1-4alquiloxi o 5 C1-4alquiloxicarbonilo;

R4 es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados cada uno inde-pendientemente de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, amino, ciano, nitro, poliha-loC1-4alquilo, polihaloC1-4alquiloxi, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, sulfamoílo, un grupo heterocíclico, o fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes selecciona-10 dos cada uno independientemente de C1-4alquilo, halo, C1-4alquiloxi, o trifluorometilo; o

heteroarilo seleccionado del grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazini-lo, triazinilo, furanilo, y tienilo, en donde cada uno de estos heteroarilos puede estar sustitui-do opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, oxo, ciano, polihaloC1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, 15 C1-4alquiloxicarbonilo o un grupo heterocíclico;

en donde

grupo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfo-linilo, azepanilo, y azocanilo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos susti-tuyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-4alquilo o halo; y 20

R5 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi o halo.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A es -(C=O)-.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A es -CH2-.

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es NR7R8.

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es OR9. 25

6. compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2a = R3a, R2b = R3b y R2c = R3c.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente acep-table y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 30

8. Un proceso para preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuer-do con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como 35 medicamento.

10. Un compuesto intermedio de fórmula (XVII) en donde los sustituyentes R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, A1, A2, y X son como se define en la reivindicación 1:

A1COHONXA2C(XVII)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2c

11. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde

a) un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W es un grupo lábil apropiado se hace 5 reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reac-ción y opcionalmente en presencia de una base adecuada, obteniéndose con ello un com-puesto de fórmula (I-a) definido como un compuesto de fórmula (I) en donde A1 representa -CH2-:

10 CH2COR1W+(II)(III)R2aR2bR2cR3aR3bR3cCH2COR1NXA2C(I-a)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cNXA2CR5R4OH

b) o bien, un compuesto intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (V) en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presen-cia de un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, obteniéndose con ello un compuesto de fórmula (I-b) definido como un compuesto de fórmula (I) en donde A1 re-15 presenta -(C=O)-:

(I-b)CCOR1OHO+(IV)(V)R2aR2bR2cR3aR3bR3cCCOR1NXA2CR5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cHNXA2CR5R4OO

c) o bien, se convierten los compuestos de fórmula (I-c), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa OR9 y R9 es hidrógeno, en compuestos de fórmula (I-d), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa NR7R8, por métodos de alquilación en N conocidos en la técnica utilizando H-NR7R8 como el reactivo: 5

A1COHONXA2C(I-c)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cA1COR8R7NNXA2C(I-d)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cHNR7R8

d) o bien, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea: un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base 10 libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isómeras del mismo.