COMPUESTOS DE PIRIDONA SUSTITUIDOS Y METODOS DE USO.

Un compuesto de Fórmula I:

Compuestos de piridona sustituidos y métodos de uso.

La invención se refiere, en general, a compuestos de piridona sustituidos y su uso, incluyendo el uso en formulaciones farmacéuticas, a métodos de tratamiento, y a métodos de preparación de medicamentos.

C-kit es una tirosina quinasa asociada a receptor expresada en la superficie de los mastocitos, para el que el factor de células madre (SCF) es un ligando. La señalización de c-kit aberrante se cree que es un mediador de ciertas enfermedades autoinmunes. La unión de SCF al receptor c-kit media varias funciones de los mastocitos. Como un importante mediador de la función de los mastocitos, se piensa que c-kit también juega un papel en patologías asociadas con mastocitos (MC). C-kit funciona a través de la generación de mastocitos, que juega un importante papel en el desencadenamiento de enfermedades autoinmunes. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células madre hematopoyéticas que expresan los antígenos CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al., Blood 94:2333-2342, 1999 e Ishizaka et al., Curr. Opinion Immunol. 5:937-943, 1993). Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no sólo con respecto a la localización tisular y estructura sino también a los niveles funcional e histoquímico (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26:587-596, 1994; Bradding et al., J. Immunol. 155:297-307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147:247-253, 1991).

Se piensa que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos por liberación de varias proteasas y mediadores clasificados dentro de tres grupos: mediadores preformados asociados a gránulos (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y varias citoquinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 y IFN?. La liberación de estos mediadores induce y activa varios componentes de la respuesta inmune implicados en enfermedades autoinmunes y también promueve el proceso de destrucción tisular.

Se postula que la activación de la respuesta auto-inmune se causa por, o se estimula por la desgranulación de los mastocitos. Los precursores inmaduros de los MC circulan por el torrente sanguíneo y se diferencian en los tejidos. Varias citoquinas influyen en estos procesos de diferenciación y proliferación. El Factor de Células Madre (SCF) y el IFN? son dos citoquinas que son importantes en la influencia en tales procesos. El receptor de SCF se codifica por el proto-oncogén c-kit, que pertenece a la subfamilia de tirosina quinasas asociadas a receptor tipo III (Boissan y Arock, J. Leukoc. Biol. 67:135-148, 2000), junto con PDGF y cFMS. La ligación del receptor c-kit por SCF induce su dimerización seguida de su transfosforilación, conduciendo al reclutamiento y activación de varios sustratos intracitoplásmicos. IFN? es otra citoquina que se secreta por los mastocitos. Se ha informado de que IFN? es responsable de los complejos mayores de histocompatibilidad asociados con enfermedades autoinmunes (Hooks et al., New England J. of Med. 301:5-8, 1979). Estos sustratos activados inducen múltiples vías de señalización intracelular responsables de la proliferación y activación celular (Boissan y Arock, 2000).

TNF es otra citoquina producida por los mastocitos. Más recientemente, se ha informado de que el TNF producido por los mastocitos está implicado en la patogénesis de la vasculitis mediada por auto-anticuerpos (Watanabe et al., Blood 11:3855-3866, 1994). También se demostró que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrófilos durante las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediadas por células T a través de TNF y la proteína inflamatoria de macrófagos 2 (MIP-2). Por consiguiente, la regulación de c-kit puede ser útil en varios tipos de inflamación incluyendo sin limitación, artritis reumatoide, asma grave, con rinitis crónica asociada con alergia y similares.

Los mastocitos también se han implicado en el rechazo de aloinjertos hepáticos (Yammaguchi et al., Hematology 29:133-139, 1999) y en fibrosis hepática, en la que las células estrelladas hepáticas producen el SCF que recluta los mastocitos (Gaca et al., J. Hematology 30:850-858, 1999). Estas observaciones sugieren que los inhibidores de la quinasa de c-kit pueden ayudar a evitar el rechazo de órganos y fibrosis. Algunas indicaciones terapéuticas posibles mediadas por c-kit relacionadas incluyen fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y esclerodermia. Los mastocitos también se han implicado en la patología de esclerosis múltiple (Secor et al., J. Experimental Medicine 191:813-822, 1999) y daño por isquemia-reperfusión (Andoh et al., Clinical & Experimental Immunology. 116:90-93, 1999) en modelos experimentales que usan ratones con receptores c-kit mutantes que son deficientes en mastocitos. En ambos casos, la patología de las enfermedades se atenúo significativamente en relación con ratones con c-kit normal y poblaciones normales de mastocitos. Así, el papel de los mastocitos en estas enfermedades sugiere que los moduladores de c-kit podrían ser agentes terapéuticos útiles.

La señalización de c-kit también es importante para el desarrollo fetal de las gónadas, y juega un papel en la fertilidad adulta (Mauduit et al., Human Rep. Actualización 5:535-545, 1999). La espermatogénesis se inhibe a través de la reducción de la actividad c-kit en la señalización de c-kit a través de la vía de la PI3 quinasa (Blume-Jensen et al., Nature Genetics 24:157-162, 2000). La expresión de c-kit se ha observado que es más baja en testículos subfértiles que en tejido testicular normal (Feng et al., Fertility and Sterility 71:85-89, 1999). La señalización de c-kit también es importante para ovogénesis y foliculogénesis (Parrott y Skinner, Endocrinology 140:4262-4271, 1999). Estos informes sugieren que la modulación de la actividad enzimática de c-kit puede ser un método para reducir tanto la esterilidad masculina como la femenina.

Aunque varios grupos han publicado sobre inhibidores de la quinasa de c-kit, que desvelan varios componentes químicos, que incluyen 2-fenilamino-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3394), pirazolo[3,4-d]pirimidinas (Burchat, AF et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 y Hanke, JH et al., J Biol. Chem. 1996, 271,695), pirrolo[2,3-d]pirimidinas (Altman, E et al., Bioorganic and Med. Chem. letters 2001, 11, 853), anilinoquinazolinas (Wang, YD et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477), imidazoquinoxalinas (Chen, P. et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153), la publicación PCT WO 01/45689 titulada, "Methods of Modulating C-kit Tyrosine Protein Kinase Function with Indoline Compounds" ("Métodos de modulación de la función de la proteína quinasa de c-kit con compuestos de indolina") y la publicación PCT WO 03/002109 titulada, "Use of Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating Autoinmune Diseases" ("Uso de Inhibidores de Tirosina Quinasa para Tratar Enfermedades Autoinmunes"), ninguno de estos grupos describe los compuestos de la presente invención, particularmente como, moduladores de las enzimas quinasa tales como c-kit, ni como compuestos útiles para la regulación de enfermedad(es) autoinmune(s), alergias, asma, cáncer y similares.

El documento WO 2006/039718 desvela compuestos bicíclicos que contienen aril nitrógeno útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína quinasas. El documento WO 2005/037285 desvela quinazolinas 2,6-disustituidas, quinoxalinas, quinolinas e isoquinolinas como inhibidores de la RAF quinasa para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de la presente invención, que incluyen esteroisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se representan por la Formula I general:

donde A^0-3 y R^1-6 se definen en la sección Descripción Detallada más adelante en este documento.

Los compuestos de la Formula I son capaces de modular la actividad de la proteína quinasa de c-kit y, por lo tanto son capaces de regular varios trastornos relacionados con c-kit. Más específicamente, estos compuestos son útiles en el tratamiento, incluyendo tratamiento preventivo, profiláctico y terapéutico, de trastornos asociados o mediados por la quinasa de c-kit que incluyen, pero no se limitan...

1. Un compuesto de Fórmula I:

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de A⁰, A¹, A² y A³, independientemente, es CR² o N;

R¹ es -NR⁷R⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁹R⁹, -C(O)NR⁷, -C(O)NR⁹, -NR²C(O)R⁷, -NR²C(O)F⁹, -NR²(O)NR⁷, -NR²(O)NR⁹, -S(O)₂NR⁷, -S(O)₂NR⁹ o -NR²S(O)₂NR⁷; o

R¹ es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8, bíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

cada R², independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8. -N-(alquilo C_1-8)₂ o -C(O)-alquilo C_1-6, en el que el alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8 y alquinilo C_2-8 comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁹;

R³, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8. -N-(alquilo C_1-8)₂ o -C(O)-alquilo C_1-8, en el que el alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8 y alquinilo C_2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁹;

R⁴ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, halo, haloalquilo o CN;

R⁵ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, halo, haloalquilo o CN;

R⁶ es C(O)R⁷, COOR⁷, C(O)NR⁷R⁷, C(O)NR⁷R⁸, S(O)₂R⁷, S(O)₂NR⁷R⁸, alquilo C_1-10, alquenilo C_2-10 o alquinilo C_2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C_1-10, alquenilo C_2-10 y alquinilo C_2-10 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁸ o R⁹; o

R⁶ es un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en los que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

R⁷ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 o cicloalquenilo C_4-8 comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 y cicloalquenilo C_4-8 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de NR⁸R⁹, NR⁹R⁹, OR⁸, SR⁸, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁸, OC(O)R⁸, COOR⁸, C(O)R⁹, OC(O)R⁹, COOR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)NR⁹R⁸, NR⁹C(O)R⁸, NR⁹C(O)R⁹, NR⁹C(O)NR⁸R⁹, NR⁹C(O)NR⁹R⁹, NR⁹(COOR⁸), NR⁹(COOR⁹) OC(O)NR⁸R⁹, OC(O)NR⁹R⁹, S(O)₂R⁸, S(O)₂NR⁸R⁹, S(O)₂R⁹, S(O)₂NR⁹R⁹, NR⁹S(O)₂NR⁸R⁹, NR⁹S(O)₂NR⁹R⁹, NR⁹S(O)₂R⁸, NR⁹S(O)₂R⁹ o R⁹;

R⁸ es un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹;

como alternativa, R⁷ y R⁸ tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹; y

R⁹ es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, acetilo, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8, dialquilamino C_1-8, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_1-8 o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de 5-8 miembros si es monocíclico, 6-12 miembros si es bicíclico o 7-14 miembros si es tricíclico, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, en el que cada uno de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8, dialquilamino C_1-8, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_1-8 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A¹ es N y cada uno de A⁰, A² y A³, independientemente, es CR².

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que uno de A² y A³ es CR² y el otro de A² y A³ es N.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R¹ es -NR⁷R⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁹R⁹, -C(O)NR⁷, -C(O)NR⁹, -NR²C(O)R⁷, -NR²C(O)R⁹, -NR²C(O)NR⁷, -NR²C(O)NR⁹, -S(O)₂NR⁷, -S(O)₂NR⁹ o -NR²S(O)₂NR⁷.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que cada R², independientemente, es H, F, Br, Cl, I, CF₃, CH₂CF₃, NO₂, alquilo C_1-8, CN, OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, NH₂, -NH-alquilo C_1-6 o -N-(alquilo C_1-8)₂.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁶ es un alquilo C_1-10 o alquenilo C_2-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R⁸ o R⁹; o

R⁶ es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadizolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazotilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, acetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que

A¹ es N y cada uno de A² y A³, independientemente, es CR²;

R¹ es -NR⁷R⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁹R⁹, -C(O)NR⁷, -C(O)NR⁹, -NR²C(O)R⁷, -NR²C(O)R⁹, -NR²C(O)NR⁷, -NR²C(O)NR⁹, -S(O)₂NR⁷, -S(O)₂NR⁹ o -NR²S(O)₂NR⁷;

cada R², independientemente, es H, F, Br, Cl, I, CF₃, CH₂CF₃, NO₂, alquilo C_1-8, CN, OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, NH₂, -NH-alquilo C_1-6 o -N-(alquilo C_1-8)₂;

R³ y R⁴, en cada caso, es H, alquilo C_1-8, halo, haloalquilo o CN; y

R⁶ es un alquilo C_1-10 o alquenilo C_2-10, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes de R⁸ o R⁹; o

R⁶ es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azatidinilo, cinclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹.

8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una Fórmula II

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de A² y A³, independientemente, es CR² o N;

R¹ es -NR⁷R⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁹R⁹, C(O)NR⁷, -C(O)NR⁹, -NR²C(O)R⁷, -NR²C(O)R⁹, -NR²C(O)NR⁷, -NR²C(O)NR⁹, -S(O)₂NR⁷, -S(O)₂NR⁹ o NR²S(O)⁷; o

R¹ es sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁸, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

cada R², independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8, -N-(alquilo C_1-8)₂ o -C(O)-alquilo C_1-8, en el que el alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6 y alquinilo C_2-8 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁹;

R³ es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-6, CN, OH, -O-alquilo C_1-6, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-6, NH₂, -NH-alquilo C_1-6 o -N-(alquilo C_1-6)₂;

R⁵ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, halo, haloalquilo o CN;

R⁶ es alquilo C_1-10, alquenilo C_2-10 o alquinilo C_2-10, cada uno de alquilo C_1-10, alquenilo C_2-10 y alquinilo C_2-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R⁸ o R⁹; o

R⁶ es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

R⁷ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 o cicloalquenilo C_4-8, comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 y cicloalquenilo C_4-8 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR⁸R⁹, NR⁹R⁹, OR⁸, SR⁸, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁸, OC(O)R⁸, COOR⁸, C(O)R⁹, OC(O)R⁹, COOR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)NR⁹R⁹, NR⁹C(O)R⁸, NR⁹C(O)R⁹, NR⁹C(O)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)NR⁹R⁹, NR⁹(COOR⁹), OC(O)NR⁸R⁹, S(O)₂R⁸, S(O)₂NR⁸R⁹, S(O)₂R⁹, S(O)₂NR⁹R⁸, NR⁹S(O)₂NR⁸R⁹, NR⁹S(O)₂NR⁹R⁹, NR⁹S(O)₂R⁸, NR⁹S(O)₂R⁹ o R⁹;

R⁸ es sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

como alternativa, R⁷ y R⁸ tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o completamente o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹; y

R⁹ es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, acetilo, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8, dialquilamino C_1-8, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_1-8 o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, en el que cada uno de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8, dialquilamino C_1-8, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_1-8 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

9. El compuesto de la Reivindicación 8 en el que

cada uno de A² y A³, independientemente, es CH;

R³ es halo, haloalquilo, alquilo C_1-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, -NH-alquilo C_1-8 o -N-(alquilo C_1-8)₂;

R⁵ es H; y

R⁶ es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azatidinilo, cinclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹.

10. El compuesto de la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionadas entre:

1-(4-(1H-pirrol-1-il)fenil)-3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metil-1-(4-(oxazol-2-il)fenil)piridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(3,5-dimetilfenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzonitrilo;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metil-1-(2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3,4-dimetilfenil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(3-((trifluorometil)oxi)fenil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(6-quinolinil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(1H-indol-5-il)-2(1H)-piridinona;

1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3-clorofenil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(3-(metiloxi)fenil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-fenil-2(1H)-piridinona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-bencil-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-isopentil-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(2-ciclohexiletil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona; y

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(1'H-1,5'-biindol-5-il)-4-metil-2(1H)-piridinona.

11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una afección anormal, asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de quinasa c-kit en un sujeto.

13. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, tumor de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas; la afección se selecciona entre el grupo que consiste en sobre-producción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielocítica crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, fibrosis idiopática pulmonar y una combinación de las mismas en un sujeto; una enfermedad fibrótica en un sujeto; o fibrosis idiopática pulmonar.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección anormal, asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de quinasa c-kit en un sujeto.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, tumor de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas; la afección se selecciona entre el grupo que consiste en sobre-producción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielocítica crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, fibrosis idiopática pulmonar y una combinación de las mismas en un sujeto; una enfermedad fibrótica en un sujeto; o fibrosis idiopática pulmonar.

16. Un proceso para sintetizar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, comprendiendo el proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 51

en la que A¹, A², A³ y R^1-5 son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto que tiene una fórmula general 52

en la que R⁹ y n son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de CuI para preparar un compuesto de la Fórmula I.