COMPUESTOS DE BENZO(D)ISOXAZOL-3-IL-AMINA SUSTITUIDOS COMO ANALGESICOS.

Compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general I

Compuestos de benzo(d)isoxazol-3-il-amina sustituidos como analgésicos.

La presente invención se refiere a compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos.

El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. En todo el mundo existe una necesidad de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Una característica fisiopatológica de los dolores crónicos consiste en la sobreexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal se ve decisivamente influida por la actividad de los canales de K⁺, ya que éstos determinan el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K⁺ heteroméricos del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en las neuronas de diversas regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de las mismas. La activación de los canales de K⁺ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, con ello, a una reducción de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas que expresan KCNQ2/3 en los ganglios de la raíz dorsal intervienen en la transmisión de la excitación nociceptiva desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., 2003). Según esto, se ha podido demostrar un efecto analgésico del agonista de KCNQ2/3 denominado retigabina en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, 2003; Passmore y col., 2003; Dost y col., 2004). Por consiguiente, el canal de K⁺ KCNQ2/3 constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., 2004), en particular del dolor neuropático e inflamatorio. El canal de K⁺ KCNQ2/3 es además un objetivo adecuado para la terapia de otras numerosas enfermedades, por ejemplo migraña (US2002/0128277), enfermedades cognitivas (Gribkoff, 2003), estados de ansiedad (Korsgaard y col., 2005), epilepsia (Wickenden y col., 2004) e incontinencia urinaria (Streng y col., 2004).

El documento US 2002/193597 da a conocer benzo[d]isoxazolil-3-il-aminas y su idoneidad para la modulación de los canales de K⁺ KCNQ. Éstas presentan sistemas de anillo enlazados directamente con el grupo amino que está unido de forma exocíclica en la posición 3.

Un objetivo de la presente invención consistía en proponer nuevos compuestos que fueran especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K⁺ KCNQ2/3.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor y además presentan una excelente afinidad por el canal de K⁺ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K⁺ KCNQ2/3.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general I

donde

R¹, R², R³ y R⁴ representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO₂; -SF₅; -NR⁷R⁸; -OR⁹; -SR¹⁰; -C(=O)OR¹¹; -(C=O)NR¹²R¹³; -S(=O)₂R¹⁴; -C(=O)R¹⁵; -NR¹⁶-S(=O)₂R¹⁷; alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10);

R⁷ y R⁸ representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R¹⁴ o alquilo(C_1-10), o

R⁷ y R⁸, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹⁶ representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_1-5)-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_1-5)-arilo; -alquilen(C_1-5)-heteroarilo;

R¹² y R¹³ representan en cada caso, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo(C_1-10); o

R¹² y R¹³, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;

R¹⁵ y R¹⁷ representan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_1-5)-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_1-5)-arilo; -alquilen(C_1-5)-heteroarilo;

R²¹ y R²² representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_1-5)-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_1-5)-arilo; -alquilen(C_1-5)-heteroarilo; y

los grupos alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; COOH; COO-alquilo(C_1-4); -CN; -OH; -SH; -O-alquilo(C_1-2); -S-alquilo(C_1-2) y -NH₂;

los grupos cicloalquilo(C_3-8) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_1-5); -O-alquilo(C_1-2); -S-alquilo(C_1-2) y -NH₂;

los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del...

1. Compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general I

donde

R¹, R², R³ y R⁴ representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO₂; -SF₅; -NR⁷R⁸; -OR⁹; -SR¹⁰; -C(=O)OR¹¹; -(C=O)NR¹²R¹³; -S(=O)₂R¹⁴; -C(=O)R¹⁵; -NR¹⁶-S(=O)₂R¹⁷; alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10);

R⁵ representa -C(=S)NR²¹R²² o (CHR⁶)_n-R²⁵, con n = 1, 2 ó 3, siendo R⁶ igual a H, cicloalquilo(C_3-8) o alquilo(C_1-6) y siendo R²⁵ arilo o heteroarilo;

R⁷ y R⁸ representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R¹⁴ o alquilo(C_1-10), o

R⁷ y R⁸, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹⁶ representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_1-5)-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_1-5)-arilo; -alquilen(C_1-5)-heteroarilo;

R¹² y R¹³ representan en cada caso, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo(C_1-10); o

R¹² y R¹³, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;

R¹⁴ representa -NR⁷R⁸; alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_1-5)-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_1-5)-arilo; -alquilen(C_1-5)-heteroarilo;

R¹⁵ y R¹⁷ representan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_1-5)-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_1-5)-arilo; -alquilen(C_1-5)-heteroarilo;

R²¹ y R²² representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_1-5)-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_1-5)-arilo; -alquilen(C_1-5)-heteroarilo; y

los grupos alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; COOH; COO-alquilo(C_1-4); -CN; -OH; -SH; -O-alquilo(C_1-2); -S-alquilo(C_1-2) y -NH₂;

los grupos cicloalquilo(C_3-8) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_1-5); -O-alquilo(C_1-2); -S-alquilo(C_1-2) y -NH₂;

los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_1-5); -O-alquilo(C_1-2); -S-alquilo(C_1-2) y -NH₂;

los grupos arilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo fenilo, antracenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF₃; -OCF₃; -SCF₃; C(=O)alquilo(C_1-5); -NO₂; ciclohexilo; -O(C=O)alquilo(C_1-2); -SF₅; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_1-5); -O-alquilo(C_1-5); -S-alquilo(C_1-5); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C_1-5); -NH₂; -N(H)alquilo(C_1-5); -N(alquil(C_1-5))(alquilo(C_1-5)); -C(=O)NH₂; -C(=O)N(H)(alquilo(C_1-5)); -C(=O)N(alquil(C_1-5))(alquilo(C_1-5)); -S(=O)₂NH₂; -S(=O)₂N(H)(alquilo(C_1-5)); -S(=O)₂N(alquil(C_1-5))(alquilo(C_1-5)); -S(=O)₂-fenilo; -S(=O)₂-alquilo(C_1-5); fenilo; fenoxi, bencilo; benciloxi; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;

los grupos heteroarilo arriba mencionados tienen en cada caso 5 ó 6 miembros, presentan 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF₃, -OCF₃; -SCF₃; -SF₅; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_1-5); -O-alquilo(C_1-5); -S-alquilo(C_1-5); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C_1-5); -NH₂; -N(H)(alquilo(C_1-5)); -N(alquil(C_1-5))(alquilo(C_1-5)); -C(=O)NH₂; -C(=O)N(H)(alquilo(C_1-5)); -C(=O)N(alquil(C_1-5))(alquilo(C_1-5)); -S(=O)₂NH₂; -S(=O)₂N(H)(alquilo(C_1-5)); -S(=O)₂N(alquil(C_1-5))(alquilo(C_1-5)); -S(=O)₂-fenilo; -S(=O)₂-alquilo(C_1-5); fenilo; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;

en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque

R¹, R², R³ y R⁴ representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NR⁷R⁸; -OR⁹; -SR¹⁰; alquilo(C_1-4), alquenilo(C_2-4), alquinilo(C_2-4);

R⁵ representa -C(=S)NR²¹R²² o (CHR⁶)_n-R²⁵, con n = 1, 2 ó 3, siendo R⁶ igual a H o alquilo(C_1-6) y siendo R²⁵ arilo o heteroarilo;

R⁷ y R⁸ representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R¹⁵ o alquilo(C_1-4), o

R⁷ y R⁸, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;

R⁹, R¹⁰ representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C_1-4), alquenilo(C_2-4), alquinilo(C_2-4); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-arilo; -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-heteroarilo;

R²¹ y R²² representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10); cicloalquilo(C_3-8); -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-cicloalquilo(C_3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-arilo; -alquilen(C_{1, 2 ó 3})-heteroarilo;

y

los grupos alquilo(C_1-10), alquenilo(C_2-10), alquinilo(C_2-10) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; COOH; COO-alquilo(C_1-4); -OH; -SH; -O-alquilo(C_1-2); -S-alquilo(C_1-2) y -NH₂;

los grupos alquilo(C_1-4), alquenilo(C_2-4), alquinilo(C_2-4) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -OCH₃ y -NH₂;

los grupos cicloalquilo(C_3-8) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH: -CH₃; -C₂H₅; -COH₃; y -NH₂;

los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH₃; -C₂H₅; -OCH₃; y -NH₂;

los grupos arilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo fenilo, antracenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CF₃; -OCF₃; -SCF₃; ; NO₂; -C(C=O)alquilo(C_1-2); ciclohexilo; -O(C=O)alquilo(C_1-2); -SF₅; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH₂; -N(CH₃)₂; -N(C₂H₅)₂; fenilo; benciloxi; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;

los grupos heteroarilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo furanilo, tienilo (tiofenilo) o piridinilo y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CF₃, -OCF₃; -SCF₃; -SF₅; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH₂; -N(CH₃)₂; -N(C₂H₅)₂; fenilo; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;

en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque R⁵ significa -C(=S)NR²¹R²².

4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque R⁵ significa -(CHR⁶)_n-R²⁵.

5. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque R²¹ representa H y R²² representa bencilo, fenilo, piridilo, naftilo o fenetilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con metilo, etilo, isopropilo, Cl, F, Br, NO₂, acetilo, CN, COOH, COO-alquilo(C_1-4), metoxi, etoxi, N(CH₃)₂, N(C₂H₅)₂, CF₃, SCH₃; alquilo(C_1-10) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con OCH₃, COOCH₃ o COOC₂H₅; cicloalquilo(C_3-6), pudiendo estar enlazado el grupo cicloalquilo a través de un grupo CH₂; heterocicloalquilo(C_5-6), pudiendo estar enlazado el grupo heterocicloalquilo a través de un grupo CH₂.

6. Compuestos según la reivindicación 5, caracterizados porque R²¹ representa H y R²² representa bencilo, fenilo, 2-metilfenilo, fenetilo, 2-isopropilfenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorobencilo, 1-(4-fluorofenil)etilo, 4-clorobencilo, 4-clorofenetilo, 4-nitrofenilo, 4-acetilfenilo, 3-carboxifenilo, 3-metilbenzoato, 4-etilbenzoato, 2,6-dietilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-piridilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, CH₂COOCH₃, CH(CH₃)COOC₂H₅, CH(CH₃)CH₂COOC₂H₅, ciclohexilmetilo, 4-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1-naftilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, benzodioxol, 4-fluorofenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alilo, 2-metilprop-2-enilo, 2-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, ciclopropilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, etilmorfolina, ((4-propil)ciclohexil)fenilo, 4-bromo-2-trifluorometilfenilo, n-octilo, n-nonanilo, tetrahidrofurilmetilo, 2-etilfenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,6-diisopropilfenilo, n-pentilo, n-hexilo, sec-butilo, propilmorfolina, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-clorofenilo, 1-feniletilo, CH(CH₃)COOCH₃, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH₂CH₂COOC₂H₅, 2-metilbenzoato, 4-metilbenzoato, 2-etilbenzoato, 2-fluorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo o 2,4-dimetoxifenilo.

7. Compuestos según la reivindicación 4, caracterizados porque R⁶ significa H.

8. Compuestos según la reivindicación 4, caracterizados porque R⁶ significa CH₃.

9. Compuestos según una de las reivindicaciones 4, 7 u 8, caracterizados porque R²⁵ significa fenilo, piridilo, tienilo o furilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con CF₃, SCF₃, alquilo(C_1-4), Cl, NO₂, O-acetilo, OCH₃, F, O-fenilo, OCF₃, Br, O-bencilo, O-alilo, fenilo, I, CN u OH.

10. Compuestos según la reivindicación 9, caracterizados porque R²⁵ representa 4-trifluorometilfenilo, 4-SCF₃-fenilo, 2-metilfenilo, fenilo, antracenilo, 4-Cl-fenilo, 4-OCF₃-fenilo, 4-n-butilfenilo, 3-(3-CF₃-fenoxi)fenilo, 4-OCHF₂-fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-benciloxi-3,5-dimetilfenilo, 3-nitrofenilo, 3-metoxi-4-(acetilme- til)fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 4-etilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-benciloxifenilo, 3-bromo-4,5-dimetoxifenilo, 3-fluor-2-metilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-cloro-2-fluor-5-trifluorometilfenilo, 2-fluor-4-trifluorometilfenilo, 4-(aliloxi)fenilo, 2-(benciloxi)-4,5-dimetoxifenilo, 2-fenilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2-fluor-5-trifluorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-yodofenilo, 3-yodo-4,5-dimetoxifenilo, 2-cianofenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dimetilfenilo o 3-OCF₃-fenilo.

11. Compuestos según la reivindicación 1 pertenecientes al grupo consistente en

benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometil-fenil)etil]-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)etil]-amina

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-benciltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-feniltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-o-toliltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fenetiltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-isopropilfenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-clorofenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorobencil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[1-(4-fluorofenil)etil]tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-clorobencil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[2-(4-clorofenil)etil]tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-nitrofenil)tiourea

1-(4-acetilfenil)-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea

ácido 3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoico

3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoato de metilo

4-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoato de etilo

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2,6-dietilfenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-cloro-4-metilfenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metoxietil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-metoxipropil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopentiltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclohexiltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-piridin-3-iltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dietilamino-fenil)tiourea

(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)acetato de metilo

2-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)propanoato de etilo

3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)butirato de etilo

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclohexilmetil-tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-etoxifenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4-dimetoxifenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-pentafluorofenil-tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-naftalen-1-iltiourea

1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorofenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-metiltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-etiltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-propiltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-isopropiltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-terc-butiltiourea

1-alil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metilalil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-nitrofenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-trifluorometil-fenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-trifluorometil-fenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometil-fenil)tiourea

1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopropiltiourea

2-[3-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de metilo

1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-o-toliltiourea

1-bencil-3-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltiourea

1-(3-clorofenil)-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metilsulfanil-fenil)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,5-dimetilfenil)tiourea

1-bencil-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxipropil)tiourea

3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de etilo

2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de etilo

3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]butirato de etilo

ácido 3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoico

1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-etoxifenil)tiourea

2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo

3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo

4-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo

2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo

4-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo

1-(4-aceti-fenil)-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(2-clorofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(4-dietilamino-fenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea

2-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureido}propanoato de metilo

1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-[4-(4-propilciclohexil)fenil]-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-(4-metoxifenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

3-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureido}propanoato de etilo

1-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-octiltiourea

1-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-noniltiourea

1-ciclopropil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-ciclopentil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-ciclohexil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-ciclohexilmetil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-(4-dimetilamino-fenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea

1-alil-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

[3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]acetato de metilo

1-(2-isopropilfenil)-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)tiourea

2-[3-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de metilo

1-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)tiourea

1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tiourea

1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-etilfenil)tiourea

1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-fluorofenil)tiourea

1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tiourea

1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-ciclopentiltiourea

1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-cianofenil)tiourea

ácido 3-[3-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoico

1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tiourea

1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tiourea

1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)tiourea

1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-naftalen-1-iltiourea

1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tiourea

1-(3-cianofenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metiltiourea

1-etil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-propiltiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-pentiltiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-hexiltiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-octiltiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-noniltiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltiourea

1-alil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltiourea

1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea

1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-morfolin-4-ilpropil)tiourea

1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tiourea

1-(4-clorobencil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tiourea

1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea

1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea

1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tiourea

benzo[d]isoxazol-3-il-(3-metilbutil)-amina

(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilbencil)-amina

N4,N4-dimetil-N3-(3-fenilpropil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-butil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina

antracen-9-ilmetil-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(4-clorobencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-nitrobencil)-amina

acetato de 4-[(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo

acetato de 4-[(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo

benzo[d]isoxazol-3-il-(3,4-diclorobencil)-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-(2,4,5-trimetoxibencil)-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-(4-etilbencil)-amina

(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-diclorobencil)-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-(2,3,5-trifluorobencil)-amina

(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-(4-fenoxibencil)-amina

(3-cloro-4-fluorobencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometil-bencil)-amina

(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilpentil)-amina

N4,N4-dimetil-N3-(2,3,4-trifluorobencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-(2-fluor-5-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-(4-metoxi-3-metilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-(4-metoxi-3-metilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina

benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina

(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina

(4-butilbencil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina

(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina

(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)bencil]-amina

(4-difluorometoxi-bencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(3,5-dimetilbencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(3-bromo-4-metoxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(3,5-dimetilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(4-benciloxi-3,5-dimetilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(4-butilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina

(3-benciloxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

N3-(3,5-dimetilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-(4-butilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina

(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina

(3-bromo-4,5-dimetoxibencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina

N3-(3-fluor-2-metilbencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-(3-cloro-2-fluor-5-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina

(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina

(4-aliloxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

benzo[d]isoxazol-3-il-(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-amina

(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

N3-(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina

N3-bifenil-2-ilmetil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina

(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-yodobencil)-amina

(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-yodo-4,5-dimetoxibencil)-amina

2-[(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]benzonitrilo

butil-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-amina

(3-bromo-4,5-dimetoxibencil)-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

4-[(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]fenol

(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-dimetilbencil)-amina

(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-cloro-2-fluorobencil)-amina

(3,4-difluorobencil)-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina

(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2,6-diclorobencil)-amina

(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-trifluorometoxi-bencil)-amina

y en cada caso sus sales correspondientes, en particular sus sales de adición clorhidrato, y también en cada caso opcionalmente sus solvatos correspondientes.

12. Procedimiento para la producción de los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención, caracterizado porque un compuesto 2-fluorobenzonitrilo dado el caso sustituido de fórmula general II,

donde los grupos R¹, R², R³ y R⁴ tienen el significado arriba mencionado, se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y diclorometano, en presencia de una base, preferentemente en presencia de al menos una sal alcoholato de metal alcalino, de forma especialmente preferente en presencia de una sal alcoholato de metal alcalino seleccionada entre el grupo consistente en metanolato de potasio, metanolato de sodio, terc-butilato de potasio y terc-butilato de sodio, con un ácido acetohidroxámico de fórmula III,

preferentemente a temperaturas de 20ºC a 100ºC, para obtener un compuesto de fórmula general I,

donde los grupos R¹-R⁴ tienen el significado arriba mencionado y el grupo R⁵ representa hidrógeno, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,

y, en caso dado, a continuación este compuesto se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol y mezclas de los mismos, con al menos un isotiocianato de fórmula general S=C=N-R²², en la que R²² tienen el significado arriba mencionado, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada entre el grupo consistente en trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R¹, R², R³ y R⁴ tienen el significado arriba mencionado y R⁵ representa -C(=S)-NR²¹R²², teniendo R²² el significado arriba mencionado y siendo R²¹ hidrógeno, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,

y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general I en el que R¹, R², R³ y R⁴ tienen el significado arriba mencionado, R⁵ representa -C(=S)-NR²¹R²², teniendo R²² el significado arriba mencionado y siendo R²¹ hidrógeno, se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico seleccionada entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R²¹, en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y R²¹ tiene el significado arriba mencionado a excepción de hidrógeno, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,

o

en caso dado al menos un compuesto de fórmula general I donde R¹, R², R³ y R⁴ tienen el significado arriba mencionado y R⁵ representa H, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol, DCM, ácido trifluoroacético y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico o trietilsilano, de forma especialmente preferente en presencia de trietilsilano, una sal hidruro metálica o una sal alcoholato metálico seleccionada entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, reacciona con al menos un compuesto de fórmula general R³⁰C(=O)H o R⁶C(O)R²⁵, en la que R⁶ y R²⁵ tienen el significado arriba mencionado y R³⁰ representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico y está unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla.

13. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y en caso dado una o más sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.

14. Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, migraña, estados de ansiedad, incontinencia urinaria o epilepsia.

15. Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolores seleccionados entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio.