COMPUESTOS DE AMINOHETEROARILO ENANTIOMERICAMENTE PUROS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA CINASAS.

Un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/002837.

Solicitante: PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET,NEW YORK, NY 10017.

Inventor/es: CUI,JINGRONG J, FUNK,LEE A, JIA,LEI, KUNG,PEI-PEI, MENG,JERRY J.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 7 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D213/76 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › a los que está unido un segundo heteroátomo (radicales nitro C07D 213/61).
  • C07D241/20 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 241/16).
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • C07D241/20 C07D 241/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 241/16).

Fragmento de la descripción:

Compuestos de aminoheteroarilo enantioméricamente puros como inhibidores de proteína cinasas.

Campo de la presente invención

La presente invención se refiere en general a compuestos químicos y procedimientos novedosos. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de aminoheteroarilo enantioméricamente puros, particularmente aminopiridinas y aminopirazinas que tienen actividad de proteína tirosina cinasa y procedimientos para sintetizar y usar tales compuestos. Los compuestos preferidos son inhibidores de c-Met útiles para el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cánceres.

Antecedentes

El receptor (c-MET o HGFR) del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) receptor tisorina cinasa (RTK) se ha demostrado que está implicado en oncogénesis en muchos cánceres humanos, progresión tumoral con motilidad e invasión celular potenciada, así como metástasis (véase, por ejemplo, Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13,41-59). c-MET (HGFR) se puede activar a través de sobreexpresión o mutaciones en diversos cánceres humanos incluyendo cáncer de células pequeñas de pulmón (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281).

c-MET es una tirosina cinasa receptora que está codificada por el proto-oncogen Met y transduce los efectos biológicos del factor del crecimiento de hepatocitos (HGF), que también se denomina factor de dispersión (SF). Jiang y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-MET y HGF se expresan en diversos tejidos, aunque su expresión normalmente está confinada principalmente a células de origen epitelial y mesenquimático, respectivamente. c-MET y HGF son necesarios para el desarrollo de mamífero normal y han demostrado ser importantes en la migración celular, proliferación y supervivencia celular, diferenciación morfogenética y organización de estructuras tubulares de 3 dimensiones (por ejemplo, células tubulares renales, formación glandular, etc.). Además de estos efectos sobre las células epiteliales, se ha informado que HGF/SF es un factor angiogénico y la señalización de c-MET en células endoteliales puede inducir muchas de las respuestas celulares necesarias para la angiogénesis (proliferación, motilidad, invasión).

El receptor de c-MET ha demostrado que se expresa en una diversidad de cánceres humanos. c-Met y su ligando, HGF, también han demostrado co-expresarse en niveles elevados en una diversidad de cánceres humanos (particularmente sarcomas). Sin embargo, debido a que receptor y ligando habitualmente son expresados por diferentes tipos celulares, la señalización de c-MET está más comúnmente regulada por interacciones tumor-estroma (tumor-huésped). Adicionalmente, la amplificación génica, mutación y reordenación de c-MET se han observado en un subgrupo de cánceres humanos. Las familias con mutaciones de línea germinal que activan cinasa de c-MET son propensas a tumores de riñón múltiples así como a tumores en otros tejidos. Diversos estudios han relacionado la expresión de c-MET y/o HGF/SF con el estado de progresión de enfermedad de diferentes tipos de cáncer (incluyendo cánceres de pulmón, colon, mamario, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñón, ovarios, estómago, piel y hueso). Además, la sobreexpresión de c-MET o HGF ha demostrado estar relacionada con pronóstico y resultado de la enfermedad malo en varios cánceres humanos principales incluyendo pulmón, hígado, gástrico y mamario. c-MET también ha estado implicado directamente en cánceres sin un régimen de tratamiento satisfactorio tal como cáncer pancreático, glioma y carcinoma hepatocelular.

Los ejemplos de inhibidores de c-MET (HGFR), su síntesis y uso, se pueden encontrar en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con Nº de Serie 10/786.610, titulada "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", presentada el 26 de febrero de 2004, y que corresponde a la Solicitud Internacional PCT/US2004/005495 del mismo título, presentada el 26 de febrero de 2004, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.

Sería deseable tener inhibidores de c-MET (HGFR) novedosos y procedimientos para usar tales inhibidores para el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cáncer.

Sumario

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1


en la que:

Y, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.

En otro aspecto particular de esta realización, Y es N.

En otro aspecto particular de esta realización, Y es CR12.

En otro aspecto particular de esta realización, Y es CR12 y R12 es H.

En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente, R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente. R1 es un grupo heteroarilo de anillo condensado, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente, R1 es hidrógeno.

En otro aspecto particular de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular no incoherente, R1 es un halógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1a


en la que:

Y es CH;
R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano, azitidino o fenilo; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con R3;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR5R7)nC(O)NR4R5, -(CR5R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con R8, y los grupos R3 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C5-12, heteroarilo...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1


en la que:

Y es N o CR12;
R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros (en el que heteroarilo representa furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o azetidina), cicloalquilo C3-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C1-6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;
R2 es hidrógeno;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4-OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con R8, y los grupos R3 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o grupo heterocíclico de 3-12 miembros;
cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con R8;
cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -NH2, -CN, -OH, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-12, -O-(CH2)n(grupo heterocíclico de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con R11;
cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-12, -O-(CH2)n(grupo heterocíclico de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO o -SO2;
R12 es hidrógeno;
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada p es independientemente 1 ó 2;

o una sal hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 1a


en la que:

Y es CH;
R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano, azitidino o fenilo; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con R3;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con R8, y los grupos R3 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o grupo heterocíclico de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con R8;
cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -NH2, -CN, -OH, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-12, -O-(CH2)n(grupo heterocíclico de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con R11;
cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, grupo heterocíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-12, -O-(CH2)n(grupo heterocíclico de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO o -SO2;
cada m es independientemente 0,1 ó 2;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada p es independientemente 1 ó 2;

o una sal hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto enantioméricamente puro seleccionado entre el grupo constituido por 5-Bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-ilamina; 5-yodo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina; 5-bromo-3-[1(R)-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-2-ilamina; Ácido 4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-benzoico; (4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-fenil)-piperazin-1-il-metanona; Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-benzoil)-piperazina-1-carboxílico; 3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2-amina; 4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; (4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}fenil)metanol; 4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}-N-[3-(dimetil-amino)propil]-N-metilbenzamida; 4-(4-{6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina; 1-[4-(4-{6-Amino-5-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-pirazin-2-ilamina; 1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-etanona; 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-pirazin-2-ilamina; 1-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-pirazin-2-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona; 3-[(R)-1-(2-Cloro-3,6-difluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; o una sal solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es 3-[(R)-1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina.

5. Uso de un compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que el crecimiento celular anormal es cáncer.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el crecimiento celular anormal es cáncer.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.


 

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