COMPUESTOS DE ACIDO QUINOLONA-CARBOXILICO QUE TIENEN ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR 5-HT4.
Un compuesto de la fórmula (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2004/003707.
Solicitante: PFIZER INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 235 EAST 42ND STREET,NEW YORK, NY 10017.
Inventor/es: KATO,TOMOKI,PFIZER GLOBAL R&D, KAWAMURA,KIYOSHI,PFIZER GLOBAL R&D, MORITA,MIKIO,PFIZER GLOBAL R&D, UCHIDA,CHIKARA,PFIZER GLOBAL R&D.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C04B35/632 QUIMICA; METALURGIA. › C04 CEMENTOS; HORMIGON; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS; REFRACTARIOS. › C04B LIMA; MAGNESIA; ESCORIAS; CEMENTOS; SUS COMPOSICIONES, p. ej. MORTEROS, HORMIGON O MATERIALES DE CONSTRUCCION SIMILARES; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS (vitrocerámicas desvitrificadas C03C 10/00 ); REFRACTARIOS (aleaciones basadas en metales refractarios C22C ); TRATAMIENTO DE LA PIEDRA NATURAL. › C04B 35/00 Productos cerámicos modelados, caracterizados por su composición; Composiciones cerámicas (que contienen un metal libre, de forma distinta que como agente de refuerzo macroscópico, unido a los carburos, diamante, óxidos, boruros, nitruros, siliciuros, p. ej. cermets, u otros compuestos de metal, p. ej. oxinitruros o sulfuros, distintos de agentes macroscópicos reforzantes C22C ); Tratamiento de polvos de compuestos inorgánicos previamente a la fabricación de productos cerámicos. › Aditivos orgánicos.
- C07D401/12 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4709 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
- A61P1/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
- A61P1/08 A61P 1/00 […] › para las náuseas, cinetosis o vértigos; Antieméticos.
- A61P25/06 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
- A61P1/04 A61P 1/00 […] › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
- A61P1/08 A61P 1/00 […] › para las náuseas, cinetosis o vértigos; Antieméticos.
- A61P25/06 A61P 25/00 […] › Agentes contra la migraña.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Compuestos de ácido quinolona-carboxílico que tienen actividad agonista del receptor 5-HT4.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos compuestos del ácido quinolona-carboxílico. Estos compuestos tienen actividad agonista selectiva del receptor 5-HT4. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica y un uso, comprendiendo los compuestos anteriores para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor 5-HT4.
Antecedentes de la técnica
En general, se sabe que los agonistas del receptor 5-HT4 son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y arritmia cardiaca, y síndrome de apnea (Véase TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., TiPs, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli. M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913). También, se sabe que la mosaprida es útil para el tratamiento de la diabetes. Además, se sabe que la cisaprida es útil para el tratamiento de la motilidad del intestino postoperatoria (Tommy A. Brown et al., The American J. of Surgery, 177, pág. 399 (1999).
Una variedad de compuestos de quinolona-carboxílicos como agonistas del receptor 5-HT4 se ha descrito por la Compañía Taisho. Entre ellos, un compuesto representado por la fórmula siguiente es especialmente descrito, que fue seleccionado como un compuesto preclínico TS-951 en la publicación japonesa Kokai H09-194374:
Breve descripción de la invención
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de quinolona-carboxílicos de esta invención tienen una fuerte afinidad por el receptor 5-HT4 introduciendo pequeños sustituyentes de tamaño tales como un grupo metilo y un átomo de flúor, y por ello son útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad de 5-HT4 tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y arritmia cardiaca, diabetes, síndrome de apnea (especialmente causados por una administración de opioides), y motilidad del intestino postoperatoria.
Además, los compuestos de la presente invención muestran una prolongación del intervalo QT reducida introduciendo un grupo polar en el R3 de la fórmula (I). La prolongación del intervalo QT se sabe que es un responsable potencial de producir arritmias cardíacas fatales de Torsades de Pointes (TdP). La capacidad de prolongar la duración potencial de la acción cardíaca fue identificada como que era debida a una acción en el canal de potasio de HERG. Por ejemplo, se conocen fármacos retirados del mercado debido a la prolongación del intervalo QT, tales como la cisaprida y la terfenadina, que son potentes bloqueantes del canal de potasio de HERG (Expert Opinion of Pharmacotherapy; 2, págs. 947-973, 2000). La actividad Inhibitoria en el canal de HERG fue estimada a partir de la afinidad para el canal de potasio del tipo HERG y fue investigada comprobando la unión a [3H]-dofetilida, que puede predecir la actividad inhibitoria en el canal de HERG (Eur. J. Pharmacol., 430, págs. 147-148, 2001).
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar una menor prolongación del intervalo QT, menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, baja afinidad de proteínas de unión, menos interacción fármaco-fármaco, y buena estabilidad metabólica.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula siguiente (I):
en el que
Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al que se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes a1;
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R1 representa un grupo isopropilo, un grupo n-propilo o un grupo ciclopentilo;
R2 representa un grupo metilo, un átomo de flúor o un átomo de cloro;
R3 representa por separado:
dichos sustituyentes a1 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi y un grupo amino;
dichos sustituyentes a2 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes ß son seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2 ó 3,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por el receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades seleccionadas a partir de enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea, motilidad del intestino postoperatoria, o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto del ácido quinolona-carboxílico de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en el que:
Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al que se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes a1;
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R1 representa un grupo isopropilo, un grupo n-propilo o un grupo ciclopentilo;
R2 representa un grupo metilo, un átomo de flúor o un átomo de cloro;
R3 representa por separado:
dichos sustituyentes a1 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi y un grupo amino;
dichos sustituyentes a2 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes ß son seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2 ó 3,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que Het representa un grupo heterocíclico seleccionado a partir de:
siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes a1.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que
Het representa un grupo de fórmula:
y siendo este grupo no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en sustituyentes a1;
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y
R1 representa un grupo isopropilo o un grupo ciclopentilo.
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que
Het representa un grupo de fórmula:
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono;
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R3 representa por separado:
dichos sustituyentes a2 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes ß son seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2, ó 3.
5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que:
A representa un grupo metileno;
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R1 representa un grupo isopropilo;
R3 representa por separado:
dichos sustituyentes a2 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi o un grupo amino; y
dichos sustituyentes ß2 son seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 grupo de átomos de carbono; y n es 1 ó 2.
6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que:
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;
R3 representa por separado:
7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 6, en el que:
B representa un grupo metileno;
R2 representa un grupo metilo;
R3 representa por separado un grupo 1,4-dihidroxiciclohexilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo; y n es 1.
8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 7, en el que R3 representa por separado un grupo 1,4-dihidroxiciclohexilo o hidroxitetrahidropiranilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
etanodioato de N-({1-[(cis-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida;
etanodioato de N-({1-[(trans-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad del receptor 5-HT4.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno se selecciona entre enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y arritmia cardiaca, diabetes, síndrome de apnea, y motilidad del intestino postoperatoria.
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