Compuestos de indolina.

Consiste en nuevas indolinas, sus usos para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas y sus composiciones

Compuestos de indolina.

Campo de la técnica

La presente invención pertenece al sector de la técnica de los compuestos con actividad sobre los receptores de la melatonina, específicamente indolinas (2,3-dihidro-1H-indoles), y más específicamente 6-(alcoxi o fenilalcoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il-alquilaminas aciladas.

Estado de la técnica

El insomnio es el desorden del sueño más común, afectando al 20-40% de los adultos, con una incidencia creciente con la edad. El insomnio posee muchas causas. Una de ellas es la interrupción del ciclo normal de vigilia-sueño. Esta asincronía puede resultar en cambios patológicos. Un tratamiento terapéutico potencial que permita subsanar dicho efecto consiste en la resincronización del ciclo vigilia-sueño mediante la modulación del sistema melatoninérgico (Li-Qiang Sun, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 1345-49).

La melatonina es una hormona segregada en la glándula pineal responsable de la información fotoperiódica, del control del ciclo circadiano en mamíferos y de la modulación de la fisiología de la retina. La síntesis de la melatonina y su secreción durante la noche están controladas por el núcleo supraquiasmático y sincronizadas por la luz medioambiental (Osamu Uchikawa et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 4222-39; Pandi-Perumal et al., Nature Clinical Practice 2007, 3 (4), 221-228).

La segregación de la melatonina en humanos ocurre simultáneamente al sueño nocturno, y el incremento en los niveles de melatonina se correlaciona con el incremento en la propensión al sueño durante el anochecer.

En humanos, las aplicaciones clínicas de la melatonina van desde el tratamiento del síndrome del retraso en el sueño hasta el tratamiento del "jet lag", pasando por el tratamiento aplicado a trabajos nocturnos y como hipnótico propiamente dicho.

Los receptores de melatonina se han clasificado como MT1, MT2 y MT3, basándose en perfiles farmacológicos. El receptor MT1 está localizado en el Sistema Nervioso Central hipotalámico, mientras que el receptor MT2 se distribuye en el Sistema Nervioso Central y en la retina. Se ha descrito la presencia de receptores MT1 y MT2 a nivel periférico. Los receptores MT1 y MT2 están involucrados en gran cantidad de patologías, siendo las más representativas la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral. El receptor MT3 ha sido recientemente caracterizado como el homólogo del enzima quinona reductasa-2 (QR₂). MT1 y MT2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) cuya estimulación por un agonista conduce a una disminución en la actividad adenilato ciclasa y una consecuente disminución en el cAMP intracelular.

Las patentes US 4600723 y US 4665086 preconizan el uso de la melatonina para minimizar las alteraciones de los ritmos circadianos que se producen por el cambio de horarios laborales del día a la noche o del paso rápido a través de varias zonas horarias en avión ("jet lag"). Diversas familias de compuestos con actividad melatoninérgica han sido descritas en los documentos de patente EP 848699B1, US 5276051, US 5308866, US 5708005, US 6034239 (ramelteón), US 6143789, US 6310074, US 6583319, US 6737431, US 6908931, US 7235550, WO 8901472 y WO 2005062992.

La patente US 5633276 describe compuestos para el tratamiento de las alteraciones del sistema melatoninérgico pertenecientes a la fórmula:

donde los sustituyentes R₁ y R₂ y la variable n tienen los significados allí descritos, siendo el compuesto preferido el del ejemplo 7 (R₁ = H, R₂ = (CH₂)₂-NHCOCH₃, n = 2).

El ramelteón, N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, ha sido el primer agonista de melatonina introducido en terapéutica. Está indicado en insomnio y su mecanismo de acción se basa en el agonismo de los receptores MT1 y MT2.

El ramelteón es un compuesto no selectivo frente a MT1 y MT2, y selectivo frente a otros receptores a nivel central y periférico. La Ki es de 0.014 nM para MT1 y 0.045 nM para MT2. Presenta una buena absorción pero experimenta un efecto metabólico de primer paso importante. Se biotransforma en cuatro metabolitos, siendo uno de ellos, el M-II, activo y con un volumen de distribución importante. La eliminación del ramelteón es del 88%.

La investigación de nuevos agonistas de la melatonina útiles en el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, estando justificado por consiguiente seguir con la investigación de compuestos con propiedades mejoradas.

Así, la presente invención se dirige a nuevas 6-(alcoxi o fenilalcoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il-alquilaminas aciladas activas frente a los receptores de la melatonina, en particular los receptores MT1 y MT2. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por los receptores MT1 y MT2. Son ejemplos no limitativos de las alteraciones melatoninérgicas la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de indolina de fórmula general I:

donde:

R₁ es un radical seleccionado del grupo consistente en alquil lineal o ramificado (C₁-C₆), cicloalquil (C₃-C₆) y CF₃;

R₂ es hidrógeno o un radical alquil lineal o ramificado (C₁-C₆);

R₃ es hidrógeno o un radical alquil lineal o ramificado (C₁-C₆);

R₄ es un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, fenil y piridil;

R₅ es un radical seleccionado del grupo consistente en alquil lineal o ramificado (C₁-C₆) y (CH₂)_n-Ph; y

n es un entero de 1 a 6; y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales que pueden administrarse a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable en mamíferos para una pauta de dosificación dada). Tales sales se pueden obtener de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales obtenidas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,...

1. Compuestos de indolina seleccionados del grupo consistente en:

1) N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;

2) N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-propionamida;

3) [2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;

4) 2,2,2-trifluoro-N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;

5) N-[2-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-acetamida;

6) N-[2-(6-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;

7) N-[2-(5-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;

8) N-[2-(6-metoxi-5-piridin-4-il-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;

9) N-[2-(6-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;

10) N-[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-acetamida;

11) [2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-ciclopropancarboxamida;

12) N-[2-(6-fenetiloxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-propionamida;

13) N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida;

14) N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-butiramida;

15) N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-propionamida;

16) {2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-ciclopropancarboxamida;

17) 2,2,2-trifluoro-N-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida; y

18) N-{2-[6-(4-fenil-butoxi)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etil}-acetamida;

y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.

2. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas.

3. El uso de un compuesto como el de la reivindicación 2 donde las alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas.

6. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5 donde las alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.