Un compuesto de la fórmula I:

Composiciones útiles como inhibidores de proteínas quinasas.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de utilidad como inhibidores de las proteínas quinasas. La invención también provee procesos para preparar los compuestos de la invención, composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos de uso de los compuestos y las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos fue enormemente asistida en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que fue objeto de profundo estudio son las proteínas quinasas.

Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente, que son responsables del control de diversos procesos de transducción de señales dentro de la célula (Ver, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se piensa que las proteínas quinasas se desarrollaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las quinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se identificó que los motivos de secuencia corresponden a cada una de estas familias de quinasas (ver, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

En general, las proteínas quinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo de un trifosfato nucleósido a un aceptor proteico que participa en una ruta de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como conectores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína blanco. Estos eventos de fosforilación se disparan por último en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés medioambiental y químico (por ejemplo, shock osmótico, shock térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H₂O₂), citoquinas (por ejemplo, interleuquina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblasto (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar una o varias respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la diferenciación, la migración, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales disparadas por eventos mediados por quinasas, tal como se describió con anterioridad. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, mal de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas. Conforme a ello, fue un gran esfuerzo de la química médica hallar inhibidores de las proteínas quinasas que fueran efectivas como agentes terapéuticos.

La familia Aurora de las serina/treonina quinasas es esencial para la proliferación celular [Bischoff, J. R. & Plowman, G. D. (The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Giet, R. and Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E. A. (Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R. R, Carmena, M., and Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001)]. Los inhibidores de la familia Aurora quinasa tienen por lo tanto el potencial de bloquear el crecimiento de todos los tipos de tumores.

Los tres miembros de la familia de mamíferos conocidos, Aurora-A ("2"), B ("1") y C ("3"), son proteínas altamente homólogas responsables de la segregación de cromosomas, la función del husillo mitótico y la citoquinesis. La expresión de Aurora es baja o indetectable en las células en reposo, con un pico de expresión y actividad durante las fases G2 y mitóticas en las células durante el ciclo activo. En células de mamíferos los sustratos propuestos para Aurora incluyen la histona H3, una proteína involucrada en la condensación de cromosomas, y CENP-A, la cadena liviana reguladora de la miosina II, la proteína fosfatasa 1, TPX2, todas las cuales se requieren para la división celular.

Desde su descubrimiento en 1997 la familia de Aurora quinasa de los mamíferos ha sido ligada estrechamente con la tumorigénesis. La evidencia más importante para ello es que la sobreexpresión de Aurora-A transforma fibroblastos de roedores (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)).

Las células con niveles elevados de esta quinasa contienen múltiples centrosomas y husillos multipolares y se tornan rápidamente aneuploides. La actividad oncogénica de las Aurora quinasas se puede ligar probablemente con la generación de tal inestabilidad genética. Realmente, se ha observado una correlación entre la amplificación del locus de aurora-A y la inestabilidad cromosómica en tumores mamarios y gástricos (Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C. y Noguchi, S. Association of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expression with chromosomal instability in human breast cancers. Int. J. Cancer 92, 370-373 (2001). (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)). Se ha informado que las Aurora quinasas están sobreexpresadas en un amplio rango de tumores humanos. La expresión elevada de Aurora-A ha sido detectada en más de 50% de cánceres colorrectales (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)) (Takahashi, T., et al. Centrosomal kinases, HsAIRk1 and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)), en cánceres ováricos (Gritsko, T.M. et al. Activation and overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in human ovarian cancer. Clinical Cancer Research 9, 1420-1426 (2003)), y en tumores gástricos (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)), y en 94% de los adenocarcinomas invasivos de los conductos mamarios (Tanaka, T., et al. Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast. Cancer Research. 59, 2041-2044 (1999)). También se han informado altos niveles de Aurora-A en líneas celulares tumorales renales, cervicales, neuroblastoma, melanoma, linfoma, pancreáticos y de próstata. (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998) (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T., and Ohano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipll1-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999))(Zhou et al. Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation Nature Genetics 20: 189-193 (1998)) (Li et al. Overexpression of oncogenic STK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer. Clin. Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)). Se observa amplificación/sobreexpresión de Aurora-A en cánceres de la vejiga humana y la amplificación de Aurora-A está asociada con aneuploidia y comportamiento clínico...

1. Un compuesto de la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

X es una cadena de alquilideno C₁-C₃ opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO₂ NR'SO₂, SO₂NR', O, S o NR';

R¹ y R², tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos:

en donde el anillo formado por R¹ y R² tomados juntos y la cadena de alquilideno C₁-C₃ de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WR^y, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R¹ y R² tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R³;

cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C₁-C₆, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S o NR; y cada aparición de R^y está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO₂ o CN o -WR^y es =O, =S o =NR';

T es CHR', CH₂CH(R'), -S(=O)₂, C(=O), CHR'CH₂; CH₂CH₂CH₂ o CH₂CHR'CH₂;

n es 0 ó 1;

Cy¹ es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy¹ está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QR^x; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R⁴; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C₁-C₆, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂ NRSO₂, SO₂NR NRSO₂NR O, S o NR; y

cada aparición de R^x está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO₂, CF₃ o CN, o

-QR^X es =O, =S o =NR';

cada aparición de R³ y R⁴ es, de modo independiente, R', -COR', -CO₂(alifático C_1-6), -CON(R')₂ o -SO₂R';

cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_1-6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_1-8, arilo C_6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno; -R⁰; -OR⁰; -SR⁰; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R⁰; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R⁰; -(CH₂)_1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R⁰; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R⁰; -NO₂; -CN; -N(R⁰)₂; -NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰C(S)R⁰; -NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰C(S)N(R⁰)₂; -NR⁰CO₂R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰NR⁰CO₂R⁰; -C(O)C(O)R⁰; -C(O)CH₂C(O)R⁰; -CO₂R⁰; -C(O)R⁰; -C(S)R⁰; -C(O)N(R⁰)₂; -C(S)N (R⁰)₂; -OC(O)N(R⁰)₂; -OC(O)R⁰; -C(O)N(OR⁰)R⁰; -C(NOR⁰)R⁰; -S(O)₂R⁰; _-S(O)₃R⁰; -SO₂N(R⁰)₂; -S(O)R⁰; -NR⁰SO₂ N(R⁰)₂; -NR⁰SO₂R⁰; -N(OR⁰)R⁰; -C(=NH)-N(R⁰)₂; o -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁰; en donde cada aparición independiente de R⁰ está seleccionada de hidrógeno, alifático C_1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH₂(Ph), o dos apariciones independientes de R⁰, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R⁰ está unido, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R⁰ están seleccionados de NH₂, NH(alifático C_1-4), N(alifático C_1-4)₂, halógeno, alifático C_1-4, OH, O(alifático C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(alifático C_1-4), O(haloalifático C_1-4) o halo(alifático C_1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_1-4 anteriores de R⁰ no está sustituido;

cada grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o en un anillo heterocíclico no aromático seleccionado de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y puede incluir adicionalmente =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(alquilo =NNHSO₂(alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C_1-6 opcionalmente sustituido; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH₂, NH(alifático C_1-4), N(alifático C_1-4)₂, halógeno, alifático C_1-4, OH, O(alifático C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(alifático C_1-4), O(halo alifático C_1-4) o halo(alifático C_1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_1-4 anteriores de R* no está sustituido; y

el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia;

siempre que:

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es CHR', CH₂CH(R'), -S(=O)₂ o C(=O).

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Cy¹ está seleccionada de uno de los siguientes grupos:

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es un grupo metileno opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la fórmula general II:

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R¹ y R², tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las estructuras II-G, II-H, II-I, II-J, II-K, II-L o II-M:

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es una cadena de alquilideno C₂ opcionalmente sustituido, en donde cero, una o dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por S, O o -SO₂N(R')- y los compuestos tienen una de las estructuras III, IV, V, VI, VII, VIII o IX:

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde y es 0-3; y cada aparición de WR^y es, de modo independiente, halógeno, CN, NO₂ o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_1-4, arilo, heteroarilo, -N(R')₂. -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂ o -S(O)₂N(R')₂.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es una cadena de alquilideno C₃ opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la fórmula general X:

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto está seleccionado de:

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado de:

11. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

X es una cadena de alquilideno C₁-C₃ opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO₂, NR'SO₂, SO₂NR', O, S o NR';

R¹ y R², tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos:

en donde el anillo formado por R¹ y R² tomados juntos y la cadena de alquilideno C₁-C₃ de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WRⁱ, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R¹ y R² tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R³;

cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C₁-C₆, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR O, S o NR; y cada aparición de R^y está seleccionado, de modo independiente, de R', halógeno, NO₂ o CN o -WR^y es =O =S o =NR';

T es CHR', CH₂CH(R'), -S(=O)₂ o C(=O);

n es 0 ó 1;

Cy¹ es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy¹ está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QR^x; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R⁴; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C₁-C₆, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR O, S o NR; y cada aparición de R^x está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO₂ o CN o -QR^x es=O =S o =NR';

cada aparición de R³ y R⁴ es, de modo independiente, R', -COR', -CO₂(alifático C_1-6), -CON(R')₂ o -SO₂R';

cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_1-6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_1-8, arilo C_6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno; -R⁰; -OR⁰; -SR⁰; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R⁰; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R⁰; -(CH₂)_1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R⁰; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R⁰; -NO₂; -CN; -N(R⁰)₂; -NR⁰C(O)R⁰;-NR⁰C(S)R⁰;-NR⁰C(O)N(R⁰)₂;-NR⁰C(S)N(R⁰)₂; -NR⁰CO₂R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰NR⁰CO₂R⁰; -C(O)C(O)R⁰; -C(O)CH₂C(O)R⁰; -CO₂R⁰; -C(O)R⁰; -C(S)R⁰; -C(O)N(R⁰)₂; -C(S)N(R⁰)₂; -OC(O)N(R⁰)₂; -OC(O)R⁰; -C(O)N(OR⁰)R⁰; -C(NOR⁰)R⁰; -S(O)₂R⁰; -S(O)₃R⁰; -SO₂N(R⁰)₂; -S(O)R⁰; -NR⁰SO₂N(R⁰)₂; -NR⁰SO₂R⁰; -N(OR⁰)R⁰; -C(=NH)-N(R⁰)₂; o -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁰; en donde cada aparición independiente de R⁰ está seleccionada de hidrógeno, alifático C_1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH₂(Ph), o dos apariciones independientes de R⁰, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R⁰ está unido, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R⁰ están seleccionados de NH₂, NH(alifático C_1-4), N(alifático C_1-4)₂, halógeno, alifático C_1-4, OH, O(alifático C_1-4), NO₂, CN, CO₂ CO₂(alifático C_1-4), O(haloalifático C_1-4) o halo(alifático C_1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_1-4 anteriores de R⁰ no está sustituido;

cada grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o en un anillo heterocíclico no aromático seleccionado de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y puede incluir adicionalmente =O, =S, =NNHR⁰, =NN(R⁰)₂, =NNHC(O)R⁰, =NNHCO₂(alquilo), =NNHSO₂(alquilo) o =NR⁰, donde cada R⁰ está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C_1-6 opcionalmente sustituido; y los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R⁰ están seleccionados de NH₂, NH(alifático C_1-4), N(alifático C_1-4)₂, halógeno, alifático C_1-4, OH, O(alifático C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(alifático C_1-4), O(halo alifático C_1-4) o halo(alifático C_1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_1-4 anteriores de R⁰ no está sustituido; y

el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia;

siempre que:

y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

X es una cadena de alquilideno C₁-C₃ opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO₂, NR'SO₂, SO₂NR', O, S o NR';

R¹ y R², tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos:

en donde el anillo formado por R¹ y R² tomados juntos y la cadena de alquilideno C₁-C₃ de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WR^y, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R¹ y R² tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R³;

cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C₁-C₆, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S o NR; y cada aparición de R^y está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO₂ o CN o -WR^y es =O, =S o =NR';

T es CHR', CH₂CH(R'), -S(=O)₂ o C(=O);

n es 0 ó 1;

Cy¹ es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy¹ está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QR^x; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R⁴; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C₁-C₆, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S o NR; y cada aparición de R^x está seleccionado, de modo independiente, de R', halógeno, NO₂ o CN o -QR^x es=O, =S o =NR';

cada aparición de R³ y R⁴ es, de modo independiente, R', -COR', -CO₂(alifático C_1-6), -CON(R')₂ o -SO₂R';

cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_1-6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_1-8, arilo C_6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno; -R⁰; -OR⁰; -SR⁰; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R⁰; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R⁰; -(CH₂)_1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R⁰; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R⁰; -NO₂; -CN; -N(R⁰)₂; -NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰C(S)R⁰; -NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰C(S)N(R⁰)₂; -NR⁰CO₂R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰NR⁰CO₂R⁰; -C(O)C(O)R⁰; -C(O)CH₂C(O)R⁰; -CO₂R⁰; -C(O)R⁰; -C(S)R⁰; -C(O)N(R⁰)₂; -C(S)N (R⁰)₂; -OC(O)N(R⁰)₂; -OC(O)R⁰; -C(O)N(OR⁰)R⁰; -C(NOR⁰)R⁰; -S(O)₂R⁰; -S(O)₃R⁰; -SO₂N(R⁰)₂; -S(O)R⁰; -NR⁰SO₂ N(R⁰)₂; -NR⁰SO₂R⁰; -N(OR⁰)R⁰; -C(=NH)-N(R⁰)₂; o -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁰; en donde cada aparición independiente de R⁰ está seleccionada de hidrógeno, alifático C_1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH₂(Ph), o dos apariciones independientes de R⁰, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R⁰ está unido, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R⁰ están seleccionados de NH₂, NH(alifático C_1-4), N(alifático C_1-4)₂, halógeno, alifático C_1-4, OH, O(alifático C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(alifático C_1-4), O(haloalifático C_1-4) o halo(alifático C_1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_1-4 anteriores de R⁰ no está sustituido;

cada grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o en un anillo heterocíclico no aromático seleccionado de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y puede incluir adicionalmente =O, =S, =NNHR⁰, =NN(R⁰)₂, =NNHC(O)R⁰, =NNHCO₂(alquilo), =NNHSO₂(alquilo) o =NR⁰, donde cada R⁰ está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C_1-6 opcionalmente sustituido; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R⁰ están seleccionados de NH₂, NH(alifático C_1-4), N(alifático C_1-4)₂, halógeno, alifático C_1-4, OH, O(alifático C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(alifático C_1-4), O(halo alifático C_1-4) o halo(alifático C_1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_1-4 anteriores de R⁰ no está sustituido; y

el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia;

y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable;

para usar en la inhibición de la actividad de quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en un paciente o una muestra biológica.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 11 para usar en la inhibición de la actividad de la quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2; CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Bmx, Txh/RIK) en un paciente.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 11 para usar en el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad o condición patológica seleccionada de un trastorno proliferativo, un trastorno cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición asociada al trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo.

15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la inhibición de la fosforilación de la proteína Tau en un paciente.