Un complejo de platino en la configuración trans de fórmula general (I):

(I)[Pt(X)(Y)(Am1)(Am2)]

en la que:

- X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo halógeno, carboxilato, fosfato o sulfato;

- Am1 representa una amina seleccionada de amoniaco, una amina primaria, una amina secundaria, una amina alifática heterocíclica no planar o una amina aromática heterocíclica; y

- Am2 representa una amina alifática heterocíclica no planar;

a condición de que se excluyan trans-[Pt(piperidina)2Cl2] y trans-[Pt(morfolina)2Cl2]

Complejos de platino y sus usos en terapia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos complejos de platino y sus usos.

Antecedentes de la invención y técnica anterior

El cisplatino, cis-[PtCl₂(NH₃)₂] es uno de los tres agentes clínicos más ampliamente utilizados en el tratamiento de una variedad de tumores sólidos (¹). Se cree que mata células tumorales uniéndose irreversiblemente al ADN, principalmente a dos guaninas adyacentes en la misma hebra, induciendo un bucle en el ADN que es reconocido por las proteínas celulares que se unen al ADN modificado con cisplatino (²). Son los aductos Pt-ADN los responsables de la inducción de la apoptosis y la eventual muerte celular (³). A pesar de su eficacia en el tratamiento de diversas enfermedades neoplásicas, incluyendo tumores testiculares y ováricos, su utilidad clínica es limitada por su baja solubilidad, su toxicidad y especialmente la resistencia tumoral (⁴). Los fármacos de segunda generación tales como carboplatino (Pt(CBDCA)(NH₃)₂, CBDCA = 1,1-ciclobutandicarboxilato) exhiben nefrotoxicidad reducida pero no logran superar la resistencia tumoral probablemente debido al hecho de que forman el mismo espectro de aductos de ADN que el cisplatino (⁵).

Superar la resistencia es uno de los principales objetivos en el desarrollo de nuevos fármacos de platino, por lo tanto se han diseñado, sintetizado y seleccionado (⁶) nuevos compuestos que se apartan de la relación clásica actividad-estructura (SAR). La SAR, formulada primero por Cleare y Hoeschele, influyó sobre los químicos medicinales para dirigir sus esfuerzos hacia la preparación de complejos neutros de platino (II) con dos ligandos inertes en la configuración cis y dos grupos salientes grupos salientes semilábiles (⁷).

En general se aceptaba que una configuración cis de dos grupos salientes es esencial para la actividad anti- tumoral de cis-diaminadicloroplatino (cis-DDP). Esta fue la situación durante más de dos décadas hasta que Farrell et al informaron que reemplazar uno o ambos ligandos NH₃ en el trans-PtCl2(Am₁)(Am₂), donde Am₁, Am₂ = NH₃, o ligandos de tipo amina planares tales como quinolina, tiazol, piridina o benzotiazol (por ejemplo trans-[PtCl₂(NH₃)(piridina)], trans-[PtCl₂(NH₃)(tiazol)], trans-[PtCl₂(NH₃)(quinolina)] y trans-[PtCl₂(NH₃)(benzotiazol)]), aumenta sustancialmente la citotoxicidad de la geometría trans ⁽⁸⁾. Nguyen, H.D. et al. Vietnam J. of Chem. (2001) 39(4), 111-114 describen la síntesis de complejos cis-PtCl₂ que contienen quinolina y aminas secundarias y primarias y discuten sus espectros de ¹H-RMN. Tran, T.D. et al. Tap Chi Duoc Hoc (2001) 6, 6-8 describen complejos cis-PtCl₂ que contienen dos ligandos que contienen amina, siendo una de ellas una piridina aromática o bencilaminas y la otra una amina cíclica alifática (morfolina o piperidina) y discuten los espectros IR y Raman de los complejos. Tran T.D. et al. Vietnam J. of Chem. (2001) 39(3), 99-102 describen la síntesis de complejos cis-PtCl₂ que contienen piperidina y amina aromática o una amina sustituida con una amina aromática, sus espectros IR. Raman y UV. Además, los complejos se ensayaron en cuanto a su citotoxicidad celular sobre células de cáncer hepático humano. Tran, T.D. et al. Tap Chi Duoc Hoc (Vietnam J. of Chem). (1997). 35(2), 21-23 describen la síntesis de complejos cis-PtCl₂ que contienen quinolina y una amina seleccionada de morfolina, ciclohexilamina, piperidina o bencilamina, sus espectros UV e IR y su actividad biológica para reducir la germinación de semillas. Jonson Matthey Pub. Ltd. Co. EP-A-0727430 (1996) describe complejos cis-Pt de fórmula Pt(X)(Z)(A)₂ y su actividad contra células cancerosas. A es un grupo saliente (por ejemplo halógeno, hidroxi, carboxilato, o juntos forman un carboxilato bidentado, o sulfato) y X es NH₃ o NH₃ sustituido con mono o dialquilo. Z es una amina sustituida, preferiblemente una amina policíclica de 8-10 miembros o monocílica de 5 o 6 miembros, especialmente piridina sustituida o amina bicíclica donde la amina está coordinada a través del átomo de nitrógeno. Ivanova, N.A. et al. Russian J. Coord. Chem. (1993) 19(12) 856-863 describen la síntesis de complejos de PtX₂ con piperazina, donde X puede ser Cl o Br. Se analizaron los complejos sintetizados con espectroscopia vibracional para dilucidar la conformación de la piperazina. Cattalini, L. et al. J. Chem. Soc. Dalton Transactions (1993) 233-236 describen complejos cis y trans de PtCl₂ que contienen dos ligandos amina, eligiéndose la amina entre piridina, piridina sustituida, morfolina, piperidina y dimetilamina; Shionogi & Co. EP-A-0273315 (1988) desvelan complejos de cis-PtX₂ (NH₃)(Am). X puede ser Cl, I, nitro o un resto cíclico y Am es un C_2-7N sustituido y su actividad antitumoral. Wong et al. Chem. Rev. (1999) 99(9), 2451-2466 revisan fármacos antitumorales basados en platino mencionando complejos de cis-Pt.

Además, Navarro-Ranniger y colaboradores demostraron que el trans-PtCl₂[NH₂CH(CH₃)₂][NH(CH₃)₂] posee propiedades farmacológicas interesantes (⁹) y Natile et al. informaron que el trans-PtCl₂(iminoéter)₂ también es activo contra varias líneas de cánceres humanos ⁽¹⁰⁾. Otro ejemplo de un complejo no clásico que está en fase 2 de ensayos clínicos es el complejo trinuclear de Pt BBR3464 que es un catión cuádruplemente cargado ⁽¹¹⁾.

La importancia de los compuestos no clásicos de platino deriva del hecho de que están diseñados para formar un espectro de aductos de ADN que es distinto de aquel formado por el cisplatino y el carboplatino y por lo tanto pueden sortear la resistencia al Pt adquirida ⁽¹²⁾.

Generalmente, los análogos trans-diaminadicloroplatino(II) poseen inferior solubilidad en solución acuosa que sus contrapartidas cis, dando como resultado una limitada biodisponibilidad. Una forma de incrementar la solubilidad en agua es añadir una carga al complejo. Farrell et al. han dirigido sus esfuerzos a superar la escasa solubilidad en agua de los compuestos del tipo trans-[PtCl₂(NH₃)(Am₁)] (Am₁ = ligando planar), reteniendo al mismo tiempo la orientación trans del NH₃ y el ligando planar y la electroneutralidad de la especie plano-cuadrada. Se sintetizaron el complejo trans-platino trans-[PtCl(PyAc-N,O)(NH₃)] (PyAc = piridin-2-il acetato, los dadores de N son trans) y su isómero cis y el isómero trans ha demostrado mayor solubilidad (aproximadamente 4-5 mmol L^-1) en agua, en comparación con los complejos análogos trans-[PtCl₂(NH₃)(Am₁)] (Am₁ = ligando planar) (¹³). Por otra parte, las cargas catiónicas de los complejos de platino preparados por Farrell et al. y también por Hollis et al. se localizan en el metal central y resultan de la sustitución de uno o de los ligandos cloruro aniónicos por un ligando neutro (¹⁴).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere, conforme al primero de sus aspectos, a nuevos complejos de platino (complejos de Pt) en la configuración trans que poseen la fórmula general (I):

(I)[Pt(X)(Y)(Am₁)(Am₂)]

en la que:

- X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo halógeno, carboxilato, fosfato o sulfato;

- Am₁ representa una amina seleccionada de amoniaco, una amina primaria, una amina secundaria, una amina alifática heterocíclica no planar o una amina aromática heterocíclica; y

- Am₂ representa una amina alifática heterocíclica no planar,

a condición de que se excluyan trans-[Pt(piperidina)₂Cl₂] y trans-[Pt(morfolina)₂Cl₂].

El...

1. Un complejo de platino en la configuración trans de fórmula general (I):

(I)[Pt(X)(Y)(Am₁)(Am₂)]

en la que:

a condición de que se excluyan trans-[Pt(piperidina)₂Cl₂] y trans-[Pt(morfolina)₂Cl₂].

2. El complejo de la reivindicación 1, en la forma de un dímero en el que cada unidad monomérica es un complejo de Pt según se define en la reivindicación 1, unido a otro complejo de Pt, independientemente, a través del grupo Am₁ o a través del grupo Am₂ o a través de un ligador conectado a dicho Am₁ o Am₂.

3. El complejo de la reivindicación 1 o 2, en el que dichos X e Y son iguales o diferentes y representan cloruro o yoduro.

4. El complejo de la reivindicación 3, en el que dichos X e Y representan ambos un cloruro.

5. El complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho Am₁ representa amoniaco.

6. El complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho Am₁ representa una amina primaria seleccionada de metilamina, etilamina, n-propilamina, isopropilamina, n-butilamina, n-hexilamina, n-heptilamina o n-nonilamina.

7. El complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho Am₁ representa una amina secundaria seleccionada de dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, dibutilamina.

8. El complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho Am₁ representa una amina alifática heterocíclica no planar seleccionada de piperazina, 2-metilpiperazina, piperidina, 2-, 3- o 4-hidroxipiperidina, 4-piperidino-piperidina, pirrolidina, 4-(2-hidroxietil)piperazina y 3-aminopirrolidina.

9. El complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho Am₁ representa una amina aromática heterocíclica seleccionada de piridina, 2-, 3- o 4-aminopiridina, 2-, 3- o 4-picolina, quinolina, 3- o 4-aminoquinolina, tiazol, imidazol, 3-pirrolina, pirazina, 2-metilpirazina, 4-aminoquinaldina.

10. El complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho Am₂ representa una amina heterocíclica no planar seleccionada de piperazina, 2-metilpiperazina, piperidina, 2-, 3- o 4-hidroxipiperidina, 4-piperidino-piperidina, pirrolidina, 4-(2-hidroxietil)piperazina y 3-aminopirrolidina.

11. El complejo de la reivindicación 1, seleccionado de

trans-[PtCl₂(NH₃)(piperidina)];

trans-[PtCl₂(NH₃)(4-hidroxipiperidina)];

trans-[PtCl₂(NH₃)(4-piperidino-piperidina)];

trans-[PtCl₂(NH₃)(4,4'-bipiperidina)];

trans-[PtCl₂(4-picolina)(piperidina)];

trans-[PtCl₂(NH₃)(piperazina)]•HCl;

trans-[PtCl₂(isopropilamina)(piperazina)]•HCl;

trans-[PtCl₂(n-butilamina)(piperazina)]•HCl;

trans-[PtCl₂(n-nonilamina)(piperazina)]•HCl

trans-[PtCl₂(piperidina)(piperazina)]•HCl;

trans-[PtCl₂(4-picolina)(piperazina)]•HCl;

trans-[PtCl₂(NH₃)[4-(2-hidroxietil)piperazina)]•HCl.

12. El complejo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, estando cargado positivamente.

13. El complejo de la reivindicación 2, en el que dicho ligador comprende una cadena de 4,7,10-trioxa-1,13-tridecano.

14. El complejo de la reivindicación 13, que es Bis-[{trans,trans-(PtCl₂piperazina)₂}(4,7,10-trioxa-1,13-tridecan-diamina)]•2HCl.

15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un complejo de platino (Pt) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. La composición de la reivindicación 15, para lograr un efecto terapéutico, comprendiendo el efecto terapéutico formar un aducto entre dicho complejo de Pt y ADN.

17. La composición de la reivindicación 15, para lograr un efecto terapéutico, comprendiendo el efecto terapéutico inhibir la proliferación celular no deseada.

18. La composición de la reivindicación 17 para inducir la apoptosis de células no deseadas.

19. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 15-18, cargada en un liposoma.

20. Un complejo de platino definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso como agente anti-cáncer.