Uso de fosfolípidos, uno o más alcoholes C2-C4 y agua en la preparación de una composición vesicular adaptadapara la administración intranasal de un agente activo,

en el que las concentraciones de dichos fosfolípidos y dichosuno o más alcoholes en dicha composición están en los intervalos del 0,2 al 10% y del 12 al 30% en peso,respectivamente, siendo el contenido de agua de dicha composición no menor del 30% en peso.

Composición para administración nasal La administración nasal de fármacos es una forma popular para tratar enfermedades locales/respiratorias que se ha restringido tradicionalmente a la administración de fármacos para afecciones de la cavidad nasal, tales como congestión y alergias. Recientemente, sin embargo, ha habido un interés creciente en la nariz como alternativa a la administración oral y parenteral para muchos fármacos sistémicos y vacunas. La mucosa nasal ampliamente vascularizada e inmunogénica presenta ventajas potenciales para la absorción sistémica en términos de una acción rápida, prevención de cualquier degradación y/o metabolismo entero-hepático indeseado del fármaco (mejor biodisponibilidad) y adherencia al tratamiento por parte del paciente, así como una mejor respuesta inmune en el caso de las vacunas. La vía nasal también podría proporcionar una alternativa sin agujas atractiva para fármacos actualmente inyectables que puede mejorar la adherencia al tratamiento por parte del paciente y permitir el uso prolongado de la automedicación para muchas enfermedades crónicas/afecciones agudas o vacunaciones. Algunos fármacos de acción sistémica para el tratamiento de la osteoporosis, medicaciones cardiovasculares y analgésicos ya están en el mercado en formulaciones nasales.

Sin embargo, aunque esta ruta está empezando a explorarse para la administración sistémica de fármacos, la limitación principal de la administración nasal es la insuficiente infiltración de los fármacos a través de la mucosa nasal. Además, las características anatómicas y fisiológicas de la nariz no son ideales para la administración de fármacos, ya que un área de superficie relativamente pequeña (150 cm2) impone limitaciones considerables a las formulaciones y candidatos de fármacos. Con esta ruta solo pueden usarse moléculas muy potentes. Por ejemplo, en el caso de los péptidos existe una relación inversa entre la biodisponibilidad y el peso molecular del péptido que indica que los péptidos con más de 30-40 aminoácidos requieren potenciadores de la penetración para conseguir una biodisponibilidad suficiente (en el intervalo del 10%) . Hay dos rutas principales para la absorción de la molécula desde la cavidad nasal: paracelular (dirigida por difusión pasiva) o transcelular (dirigida por transporte activo mediado por receptor o vehículo) . En ausencia de componentes de transporte activo, la mayoría de los péptidos atraviesan el epitelio nasal por la ruta paracelular, dirigida por difusión pasiva. Debido a la hidrofilia de los péptidos, la ruta transcelular es relevante principalmente para procesos de transporte o para transcitosis. Las dos rutas transcelulares son dependientes de energía y, por lo tanto, se denominan procesos de transporte activo.

La cuestión de mejorar la absorción nasal es importante. Se han investigado varias estrategias en la última década tales como quelantes de calcio (EDTA) , inhibición de enzimas nasales (boro-leucina, aprotinina) , inhibición del aclaramiento mucociliar (conservantes) , solubilización de la membrana nasal (ciclodextrina, ácidos grasos, tensioactivos) y formación de micelas (tensioactivos) . Muchos tensioactivos tales como los ácidos biliares, Laureth 9 y taurodeshidrofusidato (STDHF) resultaron ser bastante eficaces para aumentar la absorción nasal, pero producían efectos citotóxicos locales en las células ciliadas. Por lo tanto, aun tienen que descubrirse potenciadores con un perfil de seguridad aceptable bajo tratamiento crónico. Una mayor permeabilidad del fármaco a través de la mucosa nasal tiene el potencial de solucionar las limitaciones de la vía oral y de aproximarse a las ventajas de la infusión intravenosa. Serán necesarios potenciadores seguros y eficaces para obtener productos satisfactorios desde el punto de vista comercial.

Se ha descrito en la técnica la administración de materiales biológicamente activos en la piel y en las membranas celulares por medio de un vehículo acuoso que comprende la combinación de vesículas de lípidos y disolventes orgánicos miscibles con agua.

Por ejemplo, en el documento EP 158441 se describió un sistema de vehículo acuoso que contenía fosfolípidos y etanol, siendo la relación de pesos entre los componentes mencionados anteriormente de 40:1 a 1:20.

El documento US 2002/0048551 A1 divulga composiciones para administrar por vía nasal agentes que comprenden, en porcentajes en peso, de un 0, 25 a un 20% de lecitina y de un 0, 1 a un 10% de etanol.

El documento US 5.711.965 describe una solución que comprende fosfolípidos, etanol y agua en una relación de pesos de 10:16:74, respectivamente.

Los documentos US 5.540.934, US 5.716.638 y WO 03/000174 describen una composición acuosa que contiene vesículas (etosomas) en presencia de etanol.

El documento US 6.627.211 describe un vehículo adecuado para la administración de un agente anticonvulsivo en las membranas mucosas nasales. Parece ser que el contenido de disolventes orgánicos en dicho vehículo es relativamente elevado (de un 30% a un 60% de etanol y de un 30 a un 60% de propilenglicol) .

Ahora se ha descubierto que una composición acuosa que contiene fosfolípidos en una concentración del 0, 2 al 10% en peso, en combinación con uno o más alcoholes de cadena corta, en la que la concentración en peso de agua no es menor del 30% en peso y la concentración en peso de dicho alcohol o alcoholes está en el intervalo comprendido entre el 12 y el 30% en peso, puede adaptarse para uso como un vehículo de administración de fármacos por vía intranasal.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de fosfolípidos, uno o más alcoholes C2-C4 y agua en la preparación de una composición vesicular adaptada para la administración intranasal de un agente activo, donde las concentraciones de dicho fosfolípidos y dicho uno o más alcoholes en dicha composición están en los intervalos del 0, 2 al 10% y del 12 al 30% en peso, respectivamente, y el contenido en agua de dicha composición no es menor del 30% en peso.

Preferiblemente, el contenido de agua en la composición no es menor del 35%, y más preferiblemente no es menor del 45%. La relación de pesos entre el alcohol o los alcoholes y los fosfolípidos no es menor de 2:1, y más preferiblemente y no es menor de 5:1.

Los fosfolípidos adecuados para uso en la preparación de la composición de acuerdo con la presente invención incluyen fosfatidilcolina (PC) , fosfatidilcolina hidrogenada, ácido fosfatídico (PA) , fosfatidilserina (PS) , fosfatidiletanolamina (PE) , fosfatidilglicerol (PPG) y fosfatidilinositol (PL) . En el documento US 4.614.730 se describe la estructura química de los fosfolípidos que pueden usarse de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, los fosfolípidos están presentes en la composición de la invención a una concentración del 0, 5 al 5% en peso.

La expresión alcoholes C2-C4, como se usa en el presente documento, se refiere a alcanoles que contienen 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los alcoholes a usar de acuerdo con la presente invención incluyen específicamente etanol, 1propanol, alcohol isopropílico y alcohol terc-butílico, siendo especialmente preferido el primero. La concentración de etanol en la composición contemplada por la presente invención para uso como un vehículo de administración intranasal de fármacos preferiblemente está en el intervalo del 15 al 20% en peso.

De acuerdo con una realización particularmente preferida de la invención, la composición comprende además uno o más polioles miscibles con agua, y especialmente glicoles (1, 2-dioles, tales como etilenglicol y propilenglicol; siendo este último especialmente preferido) , a una concentración del 1 al 30% en peso y, preferiblemente, del 5 al 20% en peso.

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse mezclando los diversos componentes, particularmente el agua, los fosfolípidos, uno o más alcoholes C2-C4 (y posiblemente también uno o más polioles) y el ingrediente activo en condiciones que permitan la formación de vesículas. Más específicamente, las composiciones de la presente invención pueden prepararse convenientemente disolviendo los fosfolípidos en el alcohol (o en la mezcla de alcohol/glicol) , seguido de la adición del ingrediente activo, en forma de una solución acuosa del mismo o en una forma sólida, con la adición posterior de agua. La preparación de la composición preferiblemente se realiza con agitación, típicamente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada,... [Seguir leyendo]

1. Uso de fosfolípidos, uno o más alcoholes C2-C4 y agua en la preparación de una composición vesicular adaptada para la administración intranasal de un agente activo, en el que las concentraciones de dichos fosfolípidos y dichos uno o más alcoholes en dicha composición están en los intervalos del 0, 2 al 10% y del 12 al 30% en peso, respectivamente, siendo el contenido de agua de dicha composición no menor del 30% en peso.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición contiene además uno o más polioles miscibles con agua, y en el que la concentración de dichos uno o más polioles en dicha composición está en el intervalo del 1 al 30% en peso.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en que el alcohol C2-C4 es etanol y el poliol es propilenglicol.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la relación de pesos entre el alcohol C2-C4 y los fosfolípidos no es menor de 2:1.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha composición es una composición para tratar y/o prevenir la emesis, diabetes, malaria, depresión, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, síntomas de sofocos y obesidad.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiemético.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente antiemético es granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el agente antidiabético es insulina.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antimalárico.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el agente antimalárico es dihidroartemisinina.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiansiedad y/o anticonvulsivo.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el agente antiansiedad y/o anticonvulsivo se selecciona entre el grupo que consiste en diazepam y clorhidrato de buspirona.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiobesidad.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el agente antiobesidad es sibutramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antidepresivo o de un agente antisofocos.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el antidepresivo o agente antisofocos es paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente contra la esclerosis múltiple.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el agente contra la esclerosis múltiple es acetato de glatiramer.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente contra la demencia.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el agente contra la demencia es rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente analgésico.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho agente analgésico es tramadol.

24. Una composición farmacéutica para administración intranasal de un agente activo que comprende dicho agente activo, agua, fosfolípidos y uno o más alcoholes C2-C4, en la que las concentraciones de dichos fosfolípidos y dichos uno o más alcoholes están en los intervalos del 0, 2 al 10% y del 12 al 30% en peso, respectivamente, siendo el contenido de agua de dicha composición no menor del 30% en peso, siendo dicha composición una composición vesicular, en la que el agente activo se selecciona entre el grupo que consiste en granisetron y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, insulina, diazepam, sibutramina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, paroxetina y sales farmacéuticamente aceptable de la misma, acetato de glatiramer, rivastigmina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, tramadol y buspirona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

25. Una composición farmacéutica para administración intranasal de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende además uno o más polioles miscibles con agua a una concentración del 1 al 30% en peso.

26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es insulina.

28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es diazepam.

29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es sibutramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es paroxetina

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es acetato de glatiramer.

32. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

33. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es tramadol.

34. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en la que el agente activo es buspirona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

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