TIONATO COMPLEJOS DE PLATINO(II) DE ESTEQUIOMETRIA (PT(R)(R')(L)(L'))N CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL.

Tionato complejos de platino (II) de estequiometría [Pt(R)(R'')(L)(L'')]n con actividad antitumoral y su procedimiento de síntesis.

Esta invención concierne a los nuevos complejos de platino (II) que contienen ligandos denominados genéricamente tionatos heterocíclicos, de ahí el genérico para el tipo de compuestos "Tionato Complejos de platino (II)" además de fosfinas terciarias solubles en agua como ligandos fósforo dadores que completan la esfera de coordinación del centro metálico. Estos ligandos pueden estar en configuraciones tanto mutuamente cis- como trans.

Esta invención comprende el método de preparación de los compuestos cis- y trans- de estequiometría [Pt(R)(R'')(L)(L'')]n, (R) y (R'')= tionato heterocíclico, incluidos ditionatos, y (L) y (L'')= fosfinas terciarias solubles en agua, con propiedades antitumorales y cualesquiera composiciones farmacéuticas derivadas de estos para su empleo en el tratamiento del cáncer

Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral.

Sector

La presente invención se encuadra dentro del campo de la preparación de compuestos inorgánicos con centros metálicos del grupo del platino (C01 G 55/00) con ligandos tionatos heterocíclicos (C07D) y fosfinas terciarias solubles en agua, y la actividad terapéutica de compuestos químicos o de preparaciones medicinales (A61P).

Estado de la técnica

Desde que el compuesto conocido mundialmente como cisplatino, [Pt(Cl)₂(NH₃)₂] fuera descubierto por Rosenberg y colaboradores [B. Rosenberg, L. van Camp, T. Krigas, Nature, 1965, 205, 698; B. Rosenberg, L. van Camp, J.E. Trosko, V. Mansour, Nature, 1969, 222, 385] es uno de los tres mas ampliamente utilizado como agente químico en diferentes tumores sólidos [E.R. Jamieson and S.J. Lippard, Chem. Rev. 1999, 99(9), 2467]. Si bien está probada su eficacia en una amplia variedad de tratamientos, como en el caso de tumores testiculares y de ovarios, por ejemplo, su utilidad está restringida por su baja solubilidad, su toxicidad y su resistencia a algunos tumores.

Con posterioridad, aparece una segunda generación de drogas tales como el carboplatino, [Pt(CBDCA)((NH₃)₂] CBDCA = 1,1-cyclobutanedicarboxylate, que parece exhibir una reducida nefrotoxicidad si bien no mejora la resistencia a la supervivencia del tumor probablemente debido a que forma el mismo tipo de aductos Pt-DNA, responsables de la inducción de apoptosis y eventual muerte de la célula, que el cisplatino [T.L. Cornelison and E. Reed, Nephrotoxicity and Hydration Management for Cisplatin, Carboplatin and Ormaplatin, Gynecol. Onco., 1993, 50, 2, 147]. Así que la menor resistencia a la supervivencia se convierte en uno de los objetivos del desarrollo de nuevas drogas de platino.

Los estudios clásicos atendiendo a la relación estructura-propiedades en la síntesis de compuestos químicos han hecho que durante años se haya dirigido el esfuerzo hacia la preparación de complejos de platino(II) con dos ligandos inertes en posiciones mutuamente cis y otros dos denominados semi-lábiles también en posición cis. Parecía aceptado que la configuración cis de estos ligandos salientes era esencial para la actividad antitumoral del cisplatino hasta que Farrel y colaboradores [Inorg. Chem., 1999, 38(15), 3535] han publicado que el reemplazar uno o los dos ligandos NH₃ en posiciones mutuamente trans en la especie trans-[Pt(Cl)₂(Am1)(Am2)], donde Am1 y Am2 = NH₃, por aminas planas como ligandos, tales como quinolina, tiazol, piridina o benzotiazol, exalta substancialmente la citotoxicidad de la configuración trans. En este sentido y en los últimos años, Navarro-Ranniger y colaboradores [J Chem. Med, 1999, 42(20), 4264] han demostrado que algunos complejos de platino como trans- [Pt(Cl)₂(NH₂CH(CH₃)₂)(NH(CH₃)₂)] poseen interesantes propiedades farmacológicas así como Natile y colaboradores [J. Inorg. Biochem., 1999, 77(1-2), 51] han encontrado en trans-[Pt(Cl)₂(iminoéter)₂] actividad frente a algunas líneas de células cancerígenas humanas.

Por lo tanto la importancia del diseño de compuestos de platino no clásicos, bajo la concepción inicial de la relación estructura-propiedades, radica en la posibilidad de formación de aductos de Pt-DNA diferentes a los que forma el cisplatino o el carboplatino [RL. Kelland y colaboradores, J. Inorg. Biochem., 1999, 77(1-2), 111].

Generalmente los análogos a trans-diaminodicloroplatino(II) poseen baja solubilidad en solución acuosa, siendo menor aún que en el caso de cisplatino, por lo que esta propiedad es determinante en la búsqueda de nuevos derivados con la misma configuración trans- pero con una mayor solubilidad. En este sentido Farrel y colaboradores [Inorg. Chem., 2000, 39(9), 1882] tratan de aumentar la solubilidad de los complejos ya mencionados mediante la adición de una carga al complejo obteniendo los derivados cis- y trans-[PtCl(PyAc-N,O)(NH₃)], PyAC = piridina-2-yl acetato, para los que se evidencia una mayor solubilidad de la configuración trans. Las cargas catiónicas permanecen sobre el centro metálico como resultado de la substitución de uno de los ligandos cloro por un ligando neutro al igual que en los preparados por Hollis y colaboradores [J. Med. Chem., 1989, 32(1), 128].

En todos los casos referenciados en el diseño de complejos de platino(II) se contempla como aspecto de interés la diferente naturaleza de los ligandos tanto amónicos como neutros coordinados al centro metálico tanto en las configuraciones cis- como trans. De ahí que complejos del tipo [PtXY(Am1)(Am2)], dónde X puede ser igual o diferente a Y siendo ambos aniónicos y representan grupos halógeno, carboxilato, fosfato o sulfato y siendo Am1 una amina derivada del amoníaco sea primaria o secundaria así como una amina alifática heterocíclica no plana o bien una amina aromática heterocíclica y Am2 representa una amina alifática heterocíclica no plana hayan sido reconocidos recientemente por su interés en tratamientos de cáncer [Barenholz, Yechezkel; Khazanov, Elena; Najajreh, Yousef and Gibson, US 2005090478; WO 03017998 A1]. Por lo tanto los ligandos neutros que poseen son ligandos N-dadores al igual que los que se han ido mencionando hasta ahora.

Siguiendo en la búsqueda de nuevos fármacos en el campo de los derivados de platino, en los últimos años Navarro-Ranninger encuentran que compuestos de platino(IV), también conteniendo ligandos neutros semi-lábiles de naturaleza N-dadora, y de estequiometría trans,trans,trans-[PtCl₂(OH)₂(amina)(dimetilamina)] poseen actividad antitumoral in vitro con valores de ID50 entre 2.5 y 35 dependiendo de la línea celular estudiada en los casos en los que amina = [NH(CH₃)₂] y dimetilamina = [c-C₆H₁₁NH₂] y (CH₃CH₂CH₂NH₂) [Navarro-Ranninger, Carmen y González Vadillo, Ana María; ES 2214138 A1]. Está ampliamente aceptado que la reducción a platino(II) es fundamental para la actividad antitumoral de los compuestos de platino(IV) [Reedijk y colaboradores, Inorg. Chim. Acta., 1998, 283, 251; Giandomenico y colaboradores, Chem. Rev. 1999, 99, 2451; Brabec y colaboradores, Prog. Clin. Biochem. Med., 1989, 10, 1].

Por lo tanto de las revisiones realizadas se desprende que si bien se han estudiado diferentes estados formales de oxidación para el centro metálico de los complejos de platino, en ninguna ocasión el ligando amónico se refiere a un ligando S,N dador como es el caso de los tionatos heterocíclicos, incluidos los denominados ditionatos, así como tampoco existen precedentes en el que el ligando neutro sea una fosfina terciaria mono- o poli-dentada completando la esfera de coordinación del centro metálico. La inclusión de ligandos neutros P-dadores en la esfera de coordinación del Platino(II) como 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano y derivados de éste ligando, permite la síntesis de complejos solubles en agua. Ambos tipos de ligandos poseen una química relevante en el diseño de nuevos compuestos químicos con propiedades farmacológicas con fines medicinales.

Así la revisión de Phillips y colaboradores [Coordination Chem. Rev., 2004, 248, 955] recoge las referencias mas recientes sobre las aplicaciones medicinales de los pocos ejemplos en los que este tipo de fosfinas mencionadas unidas a diferentes centros metálicos como Cu(I), Ag(I) o bien Au(I), y en concreto bis(difenilfosfino)etano como ligando P-dador, hacen que los nuevos complejos posean actividad antitumoral. En el caso de derivados de platino Sadler y colaboradores [Dalton. Trans., 2001, 362; Angew. Chem. Int., 1997, 1185; Chem. Commun., 1996, 1785] han descrito la actividad biológica que presenta una familia de complejos estabilizados por aminodifosfma y con la única excepción de Pt(ts)(PTA), ts = tiosalicilato, cuya citotoxicidad frente a la célula tumoral P388 asociado a leucemia ha sido estudiada por McCaffrey y colaboradores [J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1997, 2577] todos los referentes que se describen contienen rutenio como centro metálico. Los valores de ID50 para el derivado con PTA es 49.680 ng/mL si bien en el caso de PPh₃ es 671 ng/mL considerandose igualmente una actividad antitumoral frente...

1. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, tanto en conformación cis- y trans-, de fórmula general (1):

(1)[Pt(R)(R')(L)(L')]_n

en la que R y R' representan ligandos tionato heterociclicos, iguales o diferentes, que se encuentran en disposición mutuamente cis o bien mutuamente trans en tomo al átomo de platino; L y L' representan fosfinas terciarias solubles en agua, iguales o diferentes. El subíndice n representa el número de unidades de la estequiometría representada que puede conformar la unidad estructural pudiendo tomar cualquier valor natural desde n = 1 que representará la unidad estructural mononuclear.

2. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados porque R y R' son iguales y representan piridin-2-tionato, pirimidin-2-tionato, 2-benzotiazol-2-tionato, 2-tiazolina-2-tionato, bencimidazol-2-tionato, 1,3,4-tiadiazol-2-tionato, 4-metilpiridin-2-tionato, 4-metilpirimidin-2-tionato, 4,6-dimetilpirimidin-2-tionato, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

3. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados porque R y R' son diferentes y representan piridin-2-tionato, pirimidin-2-tionato, 2-benzotiazol-2-tionato, 2-tiazolina-2-tionato, bencimidazol-2-tionato, 1,3,4-tiadiazol-2-tionato, 4-metilpiridin-2-tionato, 4-metilpirimidin-2-tionato, 4,6-dimetilpirimidin-2-tionato, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

4. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera y segunda reivindicación, caracterizados porque L y L' son iguales y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

5. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera y segunda reivindicación, caracterizados porque L y L' son diferentes y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

6. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera y tercera reivindicación, caracterizados porque L y L' son iguales y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

7. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera y tercera reivindicación, caracterizados porque L y L' son diferentes y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

8. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(piridin-2- tionato)₂(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)₂].

9. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(piridin-2- tionato)₂(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo [3.3.1]nonano)₂] .

10. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(pirimidin-2-tionato)₂(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)₂].

11. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(pirimidin-2-tionato)₂(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano)₂].

12. Procedimiento para la producción de tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n (1), con actividad antitumoral, según reivindicaciones (1-11), que comprende la reacción del compuesto de fórmula general (2):

(2)[PtCl₂(L)(L')]

en la que L y L' están definidos en la primera, cuarta y quinta reivindicación, con la correspondiente sal sódica o taliosa.

13. Uso de los productos de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n (1), según reivindicaciones (1-12), para la preparación de un medicamento con actividad antitumoral.

14. Composición farmacéutica con actividad antitumoral que comprende los compuestos de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_n (1), según reivindicaciones (1-12), que puede ser administrado con un diluyente o portador farmacéutico adecuado.