Uso de cannabidiol en el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

Uso de cannabidiol en el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

La presente invención se refiere al uso de cannabidiol en el tratamiento de náuseas inducidas por quimioterapia.

Se sabe que los compuestos de cannabidiol de fórmula general I **Fórmula**

donde R' representa CH3, COOH o CH2OH; y R"

representa

a. alquilo lineal o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;

b. un grupo -O-R''', donde R''' es alquilo lineal o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alquilo lineal o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo fenilo;

c. un grupo - (CH2)n-O-alquilo, donde n es un número entero de 1 a 7 y el grupo alquilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono, son agentes antiinflamatorios y tienen actividad analgésica, antiansiedad, anticonvulsiva,

neuroprotectora, antipsicótica y anticáncer.

Existen muchos compuestos conocidos que están presentes en la marihuana que tienen actividad antináuseas y antivómitos. Sin embargo muchos de ellos son psicoactivos, lo que no se desea para este fin.

En la actualidad se ha encontrado que los compuestos de cannabidiol de fórmula general no son psicoactivos pero son muy útiles en el tratamiento de náuseas y de actividad antivómitos.

Por lo tanto, la presente invención consiste en el uso de compuestos de cannabidiol de fórmula general I en el tratamiento de actividad de náuseas y de vómitos. Los compuestos se usan en particular en el tratamiento de náuseas inducidas por quimioterapia.

El compuesto de cannabidiol de fórmula II y/o su homólogo DMH de fórmula III se pueden usar como tal. Además, se puede usar como parte de una preparación farmacéutica que se selecciona entre un comprimido, una cápsula, un gránulo, una suspensión en una solución, etc.

Dicha preparación farmacéutica puede comprender, además del principio activo, un excipiente seleccionado entre un vehículo, un agente disgregante, un lubricante, un estabilizante, un agente saborizante, un diluyente, otro compuesto farmacéutico eficaz, etc.

El diluyente puede ser una solución de cosolvente acuoso que comprende un cosolvente farmacéuticamente aceptable, una solución micelar preparada con tensioactivos y iónicos o no iónicos naturales o sintéticos, o una combinación de dicho cosolvente y dichas soluciones micelares, etc.

El vehículo puede consistir básicamente en una solución de etanol, un tensioactivo o agua, o básicamente de una emulsión que comprende triglicéridos, lecitina, glicerol, un emulsionante, un antioxidante, agua, etc.

La presente invención se describirá en lo sucesivo en el presente documento en detalle.

Las Figuras ilustran las siguientes reacciones.

Uso de cannabidiol en el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia La presente invención se refiere al uso de cannabidiol en el tratamiento de náuseas inducidas por quimioterapia. Se sabe que los compuestos de cannabidiol de fórmula general I

donde R’ representa CH3, COOH o CH2OH; y Rquot; representa a. alquilo lineal o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;

b. un grupo -O-R’’’, donde R’’’ es alquilo lineal o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alquilo lineal o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo fenilo;

c. un grupo - (CH2) n-O-alquilo, donde n es un número entero de 1 a 7 y el grupo alquilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono, son agentes antiinflamatorios y tienen actividad analgésica, antiansiedad, anticonvulsiva, neuroprotectora, antipsicótica y anticáncer.

Existen muchos compuestos conocidos que están presentes en la marihuana que tienen actividad antináuseas y antivómitos. Sin embargo muchos de ellos son psicoactivos, lo que no se desea para este fin.

En la actualidad se ha encontrado que los compuestos de cannabidiol de fórmula general no son psicoactivos pero 25 son muy útiles en el tratamiento de náuseas y de actividad antivómitos.

Por lo tanto, la presente invención consiste en el uso de compuestos de cannabidiol de fórmula general I en el tratamiento de actividad de náuseas y de vómitos. Los compuestos se usan en particular en el tratamiento de náuseas inducidas por quimioterapia.

El compuesto de cannabidiol de fórmula II y/o su homólogo DMH de fórmula III se pueden usar como tal. Además, se puede usar como parte de una preparación farmacéutica que se selecciona entre un comprimido, una cápsula, un gránulo, una suspensión en una solución, etc.

Dicha preparación farmacéutica puede comprender, además del principio activo, un excipiente seleccionado entre un vehículo, un agente disgregante, un lubricante, un estabilizante, un agente saborizante, un diluyente, otro compuesto farmacéutico eficaz, etc.

El diluyente puede ser una solución de cosolvente acuoso que comprende un cosolvente farmacéuticamente 40 aceptable, una solución micelar preparada con tensioactivos y iónicos o no iónicos naturales o sintéticos, o una combinación de dicho cosolvente y dichas soluciones micelares, etc.

El vehículo puede consistir básicamente en una solución de etanol, un tensioactivo o agua, o básicamente de una emulsión que comprende triglicéridos, lecitina, glicerol, un emulsionante, un antioxidante, agua, etc. 45 La presente invención se describirá en lo sucesivo en el presente documento en detalle.

Las Figuras ilustran las siguientes reacciones:

Figura 1. Frecuencia media (+etm) de reacciones de rechazo condicionado provocado por una solución de sacarina emparejada con litio o con solución salina en el Experimento 1 cuando ratas se sometieron a ensayo 30 min después de una inyección de vehículo o cannabidiol (CBD) . Los grupos variaron sobre la base del tratamiento previo con fármaco (CBD o Vehículo) administrado 30 min antes de una infusión intraoral de solución de sacarina durante el ensayo de acondicionamiento y el fármaco de acondicionamiento (Litio o Solución Salina) administrado después de la exposición a la sacarina. Figura 2. Frecuencia media (+etm) de reacciones de rechazo condicionado provocado por una solución de sacarina emparejada con litio o con solución salina en el Experimento 2 cuando el tratamiento previo y el fármaco de ensayo era cannabidiol y dimetilheptilo (CBD-DMH) .

Figura 3. Volumen medio en ml (+etm) consumido de solución de sacarina emparejada con litio o emparejada con solución salina durante un ensayo de consumo de 6 h al día siguiente a la prueba de ensayo de reactividad de sabor final (TR) entre ratas tratadas previamente con 5 mg/kg de CBD o Vehículo antes del ensayo de acondicionamiento en el Experimento 1. Figura 4. Volumen medio en ml (+etm) consumido de solución de sacarina emparejada con litio o emparejada con solución salina durante un ensayo de consumo de 6 h al día siguiente a la prueba de ensayo de TR final entre ratas tratadas previamente con 5 mg/kg de CBD-DMH o Vehículo antes del ensayo de acondicionamiento en el Experimento 2.

1) Materiales y Métodos 20

a. El Experimento 1 usa cannabidiol de fórmula II

El Experimento 2 usa cannabidiol-dimetil heptilo de fórmula III

En el Experimento 1 se usaron 29 ratas macho y en el Experimento 2 se usaron 24 ratas Sprague-Dawley macho (Charles River Labs, St. Constant, Quebec) , que pesaban 290 -350 g el día del acondicionamiento. Estas se alojaron individualmente en jaulas colgantes de acero inoxidable en una habitación de colonia mantenida a 21 ºC en un programa de luz: oscuridad de 12:12 horas con las luces encendidas a las 07.00 h. Durante todo el experimento, las ratas se mantuvieron con Comida para Ratas de Purina y agua a voluntad. Los procedimientos fueron aprobados por el Comité para el Cuidado de Animales de la Universidad Wilfrid Laurier de acuerdo con las directrices del Consejo Canadiense sobre Cuidados Animales.

b. Se implantaron quirúrgicamente cánulas intra-orales en las ratas tal como se describe en Parker, L.A. Learn Motiv., 13, 281-303 (1982) . La preparación de anestesia quirúrgica incluía la administración de 0, 4 mg/kg de solución de atropina i.p. 15 min antes de ketamina (75 mg/kg, i.p.) combinada con xilazina (10 mg/kg, i.p.) que se disolvió en agua estéril y se administró a un volumen de 1 ml/kg. En cada uno de los tres días posteriores durante la recuperación de la cirugía, las cánulas se lavaron abundantemente con aclarado con clorhexidina (Novlosan; clorhexidina al 0, 1 %) para evitar la infección.

c. El diseño de los experimentos evaluaron el efecto de CBD (Experimento 1) y de CBD-DMH (Experimento 2) en el establecimiento de reacciones de rechazo condicionado, en la expresión de reacciones de rechazo condicionado durante el ensayo y el papel potencial de disminuciones de aprendizaje dependientes del estado en la respuesta. Las ratas se asignaron al azar a grupos independientes en base al fármaco de tratamiento previo y al fármaco de acondicionamiento. En el Experimento 1, los grupos fueron como sigue a continuación: CBD-litio (n = 8) , CBD-solución salina (n = 6) , Vehículo-litio (n = 8) , Vehículo-solución salina (n = 7) . En el Experimento 2, los grupos fueron como sigue a continuación: CBD-DMH -litio (n = 6) , CBD-DMH -solución salina (n = 6) , Vehículolitio (n = 6) , Vehículo-solución salina (n = 6) . Todas las ratas se expusieron a dos pruebas de ensayo, una después de una inyección del fármaco (Experimento 1: CBD; Experimento 2: CBD-DMH) y la otra después de una inyección de vehículo C6H13. El orden de las pruebas de ensayo se contrarrestó entre las ratas en cada grupo.

d. CBD y CBD-DMH se prepararon en una mezcla (2, 5 mg/ml de Vehículo) de 1 ml de alcohol/1 ml emulsionante/18 ml de solución salina y se administraron a un volumen de 2 ml/kg. Se preparó cloruro de litio en una solución 0, 15 M (peso/vol) con agua estéril y se administró a un volumen de 20 ml/kg. Todas las inyecciones se administraron por vía intraperitoneal (ip) .

e. Una semana después de la cirugía, las ratas adaptaron al procedimiento de acondicionamiento. En el ensayo de adaptación, cada rata se transportó a la habitación que contenía la cámara de ensayo de Plexiglass (25 cm x 25 cm x 12 cm) . La habitación se iluminó con cuatro bombillas de 25 W colocadas a 30 cm de cada lado de la cámara. Cada rata se colocó individualmente en la cámara de ensayo, y un tubo flexible de infusión de 30 cm se conectó a continuación a la cánula a través del techo de la cámara. Una jeringa se conectó al tubo flexible y se

colocó en el soporte para la bomba de infusión (Modelo 22; Aparato Harvard, South Natick, MA) . Después de 60 s, la bomba suministró agua a través del tubo en la boca de la rata a la velocidad de 1 ml/min durante 2 min. La rata se llevó de nuevo a su jaula de alojamiento.

f. El ensayo de acondicionamiento se produjo al día siguiente; fue idéntico al ensayo de adaptación, excepto en que las ratas se infundieron con solución de sacarina al 1 % en lugar de agua. Treinta minutos antes del ensayo de acondicionamiento, las ratas se inyectaron ip con 2 ml/kg del fármaco (CBD: Experimento 1; CBD-DMH: Experimento 2) o con el vehículo donde estaba mezclado el fármaco. Inmediatamente después de la infusión de la solución de sacarina, las ratas fueron inyectadas ip con 20 ml/kg de cloruro de litio o solución salina. Durante la infusión intraoral, las respuestas orofacial y somática presentadas... [Seguir leyendo]

1. Cannabidiol para uso en el tratamiento de náuseas inducidas por quimioterapia.

2. Cannabidiol para uso tal como se reivindica en la reivindicación 1, donde el compuesto de cannabidiol es parte de una preparación farmacéutica que se selecciona entre: un comprimido, una cápsula, un gránulo y una suspensión en una solución.

3. Cannabidiol para uso tal como se reivindica en la reivindicación 2, donde la preparación farmacéutica comprende además del compuesto de cannabidiol uno o más de los siguientes: un vehículo, un disgregante, un lubricante; un estabilizante, un agente saborizante, un diluyente o un compuesto farmacéuticamente eficaz adicional.

4. Cannabidiol para uso tal como se reivindica en la reivindicación 3, donde el diluyente es una solución acuosa de cosolvente que comprende: un cosolvente farmacéuticamente aceptable; una solución micelar preparada con 15 tensioactivos iónicos o no iónicos naturales o sintéticos; o una combinación de cosolvente y solución micelar.

5. Cannabidiol para uso tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, donde el vehículo comprende uno o más de los siguientes: etanol; un tensioactivo; agua; o una emulsión que comprende triglicéridos, lecitina, glicerol, un emulsionante, un antioxidante o agua.