Procedimientos y composiciones para la inhibición de la modulación de la ruta coestimulante de linfocitos T por un agente patógeno.

Un péptido aislado y purificado que consiste en:

(a) un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es una interfase del dímero de un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T seleccionada de la interfase del dímero dentro de CD28 humano,

CTLA4 humano, ICOS humano y PD-1 humano, estando dicha secuencia de aminoácido seleccionada de los residuos de aminoácidos 10-15 o 116-121 de SEC ID N.º: 19, residuos de aminoácidos 10-15 o 115-120 de SEC ID N.º: 20, residuos de aminoácidos 10-15 o 119-124 de SEC ID N.º: 21, y residuos de aminoácidos 8- 13 o 110-116 de SEC ID N.º: 59, en el que el péptido:

(i) es un péptido de la interfase del dímero de CD28 humano que consiste en la secuencia de aminoácidos HVKGKHLCP como se indica por SEC ID N.º: 9 o la secuencia de aminoácidos SPMLVAYD como se indica por SEC ID N.º: 12;

(ii) es un péptido de la interfase del dímero de CTLA4 humano que consiste en la secuencia de aminoácidos YVIDPEPCP como se indica por SEC ID N.º: 14 o la secuencia de aminoácidos PAWLASS como se indica por SEC ID N.º: 15;

(iii) es un péptido de la interfase del dímero de ICOS humano que consiste en la secuencia de aminoácidos YESQLCCQL como se indica por SEC ID N.º: 16 o la secuencia de aminoácidos GEINGSAN como se indica por SEC ID N.º: 17; o

(iv) es un péptido de la interfase del dímero de PD-1 humano que consiste en la secuencia de aminoácidos RVTERRAEV como se indica por SEC ID N.º: 57 o la secuencia de aminoácidos PALLWTE como se indica por SEC ID N.º: 58;

(b) un péptido que es al menos el 80 % homólogo al péptido de CD28 humano de SEC ID N.º: 9 o 12, en el que el péptido resultante de (b) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno;

(c) un péptido de (a) que tiene una inserción de un residuo de aminoácido, en el que el péptido resultante de (c) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno;

(d) un péptido de (a), (b) o (c) que está prolongado en el extremo N y/o el extremo C:

(i) por una lauril-cisteína en el extremo N y una cisteína en el extremo C; o

(ii) por un resto orgánico que no es un residuo de aminoácido que se produce naturalmente o sintético; o

(iii) por residuo(s) de aminoácido(s) hidrófobo(s) idéntico(s) que puede(n) ser residuo(s) de aminoácido(s) que se produce(n) naturalmente o sintético(s); o

(iv) por una cola de lisil-palmitoílo, en el que dicha cola está en el extremo N, en el que el péptido resultante de (c) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno;

(e) un dímero o multímero de (a), (b), (c) o (d) en el que el péptido resultante de (e) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno.

Procedimientos y composiciones para la inhibición de la modulación de la ruta coestimulante de linfocitos T por un agente patógeno

Campo de la invención

La invención se refiere a péptidos inmunomoduladores antagonistas específicos, composiciones de los mismos y también a tales péptidos y composiciones para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos inmunorrelacionados.

Antecedentes de la invención

Una familia de exotoxinas pirógenas, también conocidas como toxinas superantigénicas, se produce por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Las exotoxinas comprendidas de enterotoxinas de S. aureus (SE) producen la mayoría de los casos de intoxicación alimentaria humana manifestada por vómitos y diarrea después de la ingestión [Schlievert, J. Infect. Dis. 167: 997 (1993)]. S. aureus se encuentra diseminado en la naturaleza, frecuentemente en asociación con los seres humanos. Entre los 5 tipos serológicos principales dentro de la familia de SE (marcados SEA a SEE y SEG), SEB es el más importante [Marrack y Kappler, Science 248: 75 (199)]. También se ha reconocido SEB como causa principal de casos humanos de síndrome de choque tóxico no menstrual que puede acompañar a infecciones de heridas quirúrgicas o perjudiciales, además de a infecciones víricas de las vías respiratorias de pacientes con gripe a la que los niños son especialmente vulnerables [Schlievert (1993) arriba; Tseng y col., Infecí. Immun. 63:288 (1995)]. El síndrome de choque tóxico, en su forma más grave, produce choque y muerte [Murray y col., ASM News 61:229 (1995); Schlievert (1993) arriba]. Más generalmente, los miembros de la familia de las exotoxinas estafilocócicas, que incluyen SEA a SEE y la toxina 1 del síndrome de choque tóxico (TSST-1), participan en el síndrome de choque tóxico, en dermatitis atópica [Schlievert (1993) arriba] y en el síndrome de Kawasakl [Bohach y col., Crit. Rev. Microbiol. 17:251 (199)].

Evitando la presentación limitada de antígenos convencionales, los superantígenos producidos por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes se unen directamente a la mayoría de las moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y activan prácticamente todos los linfocitos T que llevan dominios particulares en la porción variable de la cadena p del receptor de linfocitos T (TCR), sin necesidad de procesamiento por células presentadoras de antígeno [Scholl, P. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:421-4214 (1989); Fraser, J.D. Nature 339(6221 ):221 -3 (1989); Choi, Y.W. y col., Nature 346(6283):471-3 (199); Janeway, C.A. Jr. y col., Immunol. Rev. 17:61-88 (1989)]. Esto produce una inducción excesiva de las atocinas T colaboradoras 1 (Th1) interleucina-2 (IL2), interferón-y (IFN-y) y factor de necrosis tumoral p, mediadores de choque tóxico [Marrack, P. y Kappler, J. Science 248:75-711 (199a); Marrack, P. y col., J. Exp. Med. 171(2):455-64 (199b); Miethke, T. y col., J. Exp. Med. 175(1 ):91-8 (1992); Hackett, S.P. y Stevens, D.L. J. Infect. Dis. 168:232-235 (1993); Arad, G. y col., Nat. Med. 6(4):414-21 (2)]. Así, los superantígenos usan los mismos ligandos que antígenos convencionales, pero lo hacen de una manera distinta [Sundberg, E.J. y col., Structure (Camb) 1:687-699 (22a); Sundberg, E.J. y col., Curr. Opin. Immunol. 14:36-44 (22b)]. La inducción de la expresión génica de citocinas Th1 humanas por superantígenos divergentes se inhibe por un peptidomimético de superantígenos que protege los ratones del efecto letal de estas toxinas [Arad (2) arriba]. El péptido muestra homología con un dominio de la hélice a de la bisagra de la cadena p que está estructuralmente conservado entre los superantígenos todavía remotos de sus sitios de unión para las moléculas de clase II del MHC y TCR. La actividad antagonista de este péptido identificó un dominio de superantígeno novedoso que es crítico para su acción [Arad (2) arriba]. Este hallazgo elevó la posibilidad de que los superantígenos puedan usar este dominio para unirse a un tercer receptor.

CD28 y B7-2 sirven de ligandos coestimulantes principales para antígenos convencionales [revisado por Lenschow, D.J. y col., Annu. Rev. Immunol. 14:233-58 (1996); Salomón, B. y Bluestone, J.A. Annu. Rev. Immunol. 19:225-52

(21) ; Acuto, O. y Mlchel, F. Nat. Rev. Immunol. 3(12):939-51 (23)]. Los presentes inventores han mostrado que para proporcionar la señal para la activación de Th1, un superantígeno debe unirse directamente a CD28 [documento WO 3/84995], La señalización se bloquea por peptidomiméticos de la región de contacto en cada ligando: el dominio de la hélice a de la bisagra de la cadena p en superantígenos [Arad (2) arriba] y dos dominios no contiguos en CD28 que forman la interfase de homodimerización predicha.

CD28 pertenece a una tríada de ligandos coestimulantes cuyos genes están fuertemente ligados: CD28, proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) (CD152) y coestimulante inducible (ICOS) [revisado por Sharpe, A.H. y Freeman, G.J., Nat. Rev. Immunol. 2(2):116-26 (22); Carreno, B.M. y Collins, M. Annu. Rev. Immunol. 2:29-53

(22) ]. Mediante sus co-ligandos de la familia de B7, estas proteínas sirven de receptores coestimulantes que regulan la señalización por antígenos normales. CD28 actúa de transductor de señales tempranas críticas para la respuesta inmunltarla Innata, equilibrado por ICOS y CTLA4 [revisado por Rudd, C.E. y Schneider H. Nat. Rev. Immunol. 3(7):544-56 (23)]. La presente Invención muestra ahora que mediante su dominio de la hélice a de la bisagra de la cadena p, la principal enterotoxina B estafilocócica (SEB) de superantígeno se une con alta afinidad a cada miembro de esta familia de receptores conservada. Los péptidos que se derivan de cualquier borde de la

¡nterfase del dfmero bipartito en CTLA4 [Schwartz, J. C. y col., Nature 41:64-68 (21); Stamper, C. C. y col., Nature 41(6828):68-11 (21)] o en CD28 e ICOS como se predice por el alineamiento de secuencias, aunque único para cada receptor coestimulante, son potentes antagonistas que bloquean la inducción mediada por superantígenos de la expresión génica de citocinas Th1 humanas y protegen ratones de la exposición letal a SEB. Aparentemente, el modo de acción de estos péptidos es competir con CD28 por su sitio de unión en superantígenos. SEB induce una expresión vigorosa de genes de citocinas Th1 y Th2, pero solo la inducción de la respuesta de Th1 depende de la señalización de CD28.

La unión directa a CD28 subyace a la toxicidad de los superantígenos. Los hallazgos de la presente invención revelan un mecanismo de subversión de la respuesta inmunitaria innata en la que el superantígeno nombra a un ligando coestimulante del huésped para uso como su receptor forzoso. Esta estrategia puede usarse más ampliamente por patógenos.

Por tanto, es un objetivo de la invención proporcionar composiciones para inhibir la activación de una ruta

coestimulante de linfocitos T, concretamente la ruta de CD28/B7, por un agente patógeno, en un sujeto en

necesidad de las mismas. Tales composiciones se basan en una sustancia que inhibe la interacción directa de un componente derivado de dicho agente patógeno y un sitio de unión dentro de una molécula miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T, sitio que se deriva de la interfase del dímero de dicho miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T.

Es otro objetivo de la invención proporcionar péptidos que inhiben la interacción directa de un componente derivado de dicho agente patógeno y un sitio de unión dentro de la interfase del dímero de un miembro de la ruta

coestimulante de linfocitos T, preferentemente, CD28, CTLA4 e ICOS. Tales péptidos se proporcionan por la

invención y son péptidos que comprenden una secuencia de aminoácidos derivada de una interfase del dímero de un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T, por ejemplo, los péptidos de SEC ID N.°: 9, 11, 12, 14, 15, 16,17, 57 y 58.

Es otro objetivo de la invención proporcionar composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos inmunorrelacionados producidos por un agente patógeno, particularmente, una exotoxina de superantígeno.

Estos y otros objetivos de la invención serán evidentes a medida que avanza la descripción.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la invención se refiere a un péptido aislado y purificado que consiste en:

(a) un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es una ¡nterfase del dímero de un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T seleccionada de la ¡nterfase del dímero dentro de CD28 humano, CTLA4 humano, ICOS humano y PD-1 humano, estando dicha secuencia de aminoácido seleccionada... [Seguir leyendo]

1.- Un péptido aislado y purificado que consiste en:

(a) un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es una ¡nterfase del dimero de un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T seleccionada de la interfase del dímero dentro de CD28 humano, CTLA4 humano, ICOS humano y PD-1 humano, estando dicha secuencia de aminoácido seleccionada de los residuos de aminoácidos 1-15 o 116-121 de SEC ID N.°: 19, residuos de aminoácidos 1-15 o 115-12 de SEC ID N.°: 2, residuos de aminoácidos 1-15 o 119-124 de SEC ID N.°: 21, y residuos de aminoácidos 8- 13 o 11-116 de SEC ID N.°: 59, en el que el péptido:

(i) es un péptido de la interfase del dímero de CD28 humano que consiste en aminoácidos HVKGKHLCP como se indica por SEC ID N.°: 9 o la secuencia SPMLVAYD como se indica por SEC ID N.°: 12;

(ii) es un péptido de la interfase del dimero de CTLA4 humano que consiste en aminoácidos YVIDPEPCP como se indica por SEC ID N.°: 14 o la secuencia PAWLASS como se indica por SEC ID N.°: 15;

(iii) es un péptido de la interfase del dimero de ICOS humano que consiste en aminoácidos YESQLCCQL como se indica por SEC ID N.°: 16 o la secuencia GEINGSAN como se indica por SEC ID N.°: 17; o

(iv) es un péptido de la interfase del dimero de PD-1 humano que consiste en aminoácidos RVTERRAEV como se indica por SEC ID N.°: 57 o la secuencia PALLWTE como se indica por SEC ID N.°: 58;

(b) un péptido que es al menos el 8 % homólogo al péptido de CD28 humano de SEC ID N.°: 9 o 12, en el que el péptido resultante de (b) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno;

(c) un péptido de (a) que tiene una inserción de un residuo de aminoácido, en el que el péptido resultante de

(c) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno;

(d) un péptido de (a), (b) o (c) que está prolongado en el extremo N y/o el extremo C:

(i) por una lauril-cistelna en el extremo N y una cisterna en el extremo C; o

(ii) por un resto orgánico que no es un residuo de aminoácido que se produce naturalmente o sintético; o

(iii) por residuo(s) de aminoácido(s) hidrófobo(s) idéntico(s) que puede(n) ser residuo(s) de aminoácido(s) que se produce(n) naturalmente o sintético(s); o

(iv) por una cola de lisil-palmitoílo, en el que dicha cola está en el extremo N, en el que el péptido resultante de (c) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno;

(e) un dímero o multímero de (a), (b), (c) o (d) en el que el péptido resultante de (e) mantiene la capacidad de Inhibir la Interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno.

2.- El péptido según la reivindicación 1, en el que dicho péptido aislado y purificado consiste en:

(a) un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que está seleccionada de la secuencia de aminoácidos HVKGKHLCP como se indica por SEC ID N.°: 9 y la secuencia de aminoácidos SPMLVAYD como se indica por SEC ID N.°: 12;

(b) un péptido que es al menos el 8 % homólogo al péptido de (a), en el que el péptido resultante de (b) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno;

(c) un péptido de (a) o (b) que está prolongado en el extremo N y/o el extremo C:

(v) por una lauril-cistelna en el extremo N y una cisterna en el extremo C; o

(vi) por un resto orgánico que no es un residuo de aminoácido que se produce naturalmente o sintético; o

(vii) por residuo(s) de aminoácido(s) hidrófobo(s) idéntico(s) que puede(n) ser residuo(s) de aminoácido(s) que se produce(n) naturalmente o sintético(s); o

(viii) por una cola de lisil-palmitoílo, en el que dicha cola está en el extremo N, en el que el péptido resultante de (c) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno; o

(d) un dímero o multímero de (a), (b) o (c) en el que el péptido resultante de (d) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno.

la secuencia de de aminoácidos

la secuencia de de aminoácidos

la secuencia de de aminoácidos

la secuencia de de aminoácidos

3.- El péptido según la reivindicación 2, en el que dicho péptido se designa p1TA y tiene la secuencia de aminoácidos HVKGKHLCP como se indica por SEC ID N.°: 9.

4.- El péptido según la reivindicación 2, en el que dicho péptido se designa p2TA y tiene la secuencia de aminoácidos SPMLVAYD como se indica por SEC ID N.°: 12.

5.- El péptido según la reivindicación 1, en el que dicho péptido aislado y purificado consiste en:

(a) un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que está seleccionada de una de la secuencia de aminoácidos YVIDPEPCP como se indica por SEC ID N.°: 14 y la secuencia de aminoácidos PAWLASS como se indica por SEC ID N.°: 15;

(b) un péptido de (a) que está prolongado en el extremo N y/o el extremo C:

(i) por lauril-cisteína en el extremo N y una cisteína en el extremo C; o

(ii) por un resto orgánico que no es un residuo de aminoácido que se produce naturalmente o sintético; o

(iii) por residuo(s) de aminoácido(s) hidrófobo(s) idéntico(s) que puede(n) ser residuo(s) de aminoácido(s) que se produce(n) naturalmente o sintético(s); o

(iv) por una cola de lisil-palmitoílo, en el que dicha cola está en el extremo N, en el que el péptido resultante de (b) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno; o

(c) un dímero o multímero de (a) o (b), en el que el péptido resultante de (c) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantígeno.

6.- El péptido según la reivindicación 5, en el que dicho péptido se designa p1TB y tiene la secuencia de aminoácidos YVIDPEPCP como se indica por SEC ID N.°: 14.

7.- El péptido según la reivindicación 5, en el que dicho péptido se designa p2TB y tiene la secuencia de aminoácidos PAWLASS como se indica por SEC ID N.°: 15.

8 - El péptido según la reivindicación 1, en el que dicho péptido aislado y purificado consiste en:

(a) péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que está seleccionada de la secuencia de aminoácidos YESQLCCQL como se indica por SEC ID N.°: 16 y la secuencia de aminoácidos GEINGSAN como se indica por SEC ID N.°: 17;

(b) un péptido de (a) o (b) que está prolongado en el extremo N y/o el extremo C:

(i) por lauril-cisteína en el extremo N y una cisteína en el extremo C; o

(ii) por un resto orgánico que no es un residuo de aminoácido que se produce naturalmente o sintético; o

(iii) por residuo(s) de aminoácido(s) hidrófobo(s) idéntico(s) que puede(n) ser residuo(s) de aminoácido(s) que se produce(n) naturalmente o sintético(s); o

(iv) por una cola de lisil-palmitoílo, en el que dicha cola está en el extremo N, en el que el péptido resultante de (b) mantiene la capacidad de Inhibir la Interacción entre un miembro de la ruta coestlmulante de linfocitos T y un superantígeno; o

(c) un dímero o multímero de (a) o (b), en el que el péptido resultante de (c) mantiene la capacidad de inhibir la Interacción entre un miembro de la ruta coestlmulante de linfocitos T y un superantígeno.

9.- El péptido según la reivindicación 8, en el que dicho péptido se designa p1TC y tiene la secuencia de aminoácidos YESQLCCQL como se Indica por SEC ID N.°: 16.

1.- El péptido según la reivindicación 8, en el que dicho péptido se designa p2TC y tiene la secuencia de aminoácidos GEINGSAN, como se indica por SEC ID N.°: 17.

11.- El péptido según la reivindicación 1, en el que dicho péptido aislado y purificado consiste en:

(a) un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que está seleccionada de la secuencia de aminoácidos RVTERRAEV como se indica por SEC ID N.°: 57 y la secuencia de aminoácidos PALLWTE como se Indica por SEC ID N.°: 58;

(b) un péptido de (a) que está prolongado en el extremo N y/o el extremo C:

(i) por lauril-cisteína en el extremo N y una cisteína en el extremo C; o

(ii) por un resto orgánico que no es un residuo de aminoácido que se produce naturalmente o sintético; o

(iii) por residuo(s) de aminoác¡do(s) hidrófobo(s) ¡déntico(s) que puede(n) ser residuo(s) de aminoácido(s) que se produce(n) naturalmente o sintétlco(s); o

(¡v) por una cola de llsll-palmitoílo, en el que dicha cola está en el extremo N, en el que el péptldo resultante de (b) mantiene la capacidad de inhibir la Interacción entre un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y un superantfgeno; o

(c) un dímero o multímero de (a) o (b), en el que el péptido resultante de (c) mantiene la capacidad de inhibir la interacción entre un miembro de la ruta coestlmulante de linfocitos T y un superantfgeno.

12.- El péptido según la reivindicación 11, en el que dicho péptido se designa p1TD y tiene la secuencia de aminoácidos RVTERRAEV como se indica por SEC ID N.°: 57.

13.- El péptido según la reivindicación 11, en el que dicho péptido se designa p2TD y tiene la secuencia de aminoácidos PALLWTE, como se indica por SEC ID N.°: 58.

14.- El péptido según la reivindicación 1, en el que dicho péptido se prolonga en el extremo N y/o extremo C del mismo con D-alanina.

15.- El péptido según la reivindicación 1, en el que el péptido es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 6, 7, 9, 1, 12 o 13 y está limitado con residuo(s) de D-Ala en el extremo N y/o extremo C del mismo.

16.- El péptido según la reivindicación 15, en el que el péptido tiene la secuencia de aminoácidos definida en la reivindicación 3 de SPMLVAYD, como se indica por SEC ID N.°: 12, que está limitado con un residuo de D-Ala en el extremo N y/o extremo C del mismo.

17.- El péptido según la reivindicación 16, en el que el péptido tiene la secuencia de aminoácidos definida en la reivindicación 3 de SPMLVAYD, como se indica por SEC ID N.°: 12, que está limitado con un residuo de D-Ala en el extremo N y extremo C del mismo.

18 - El péptldo según la reivindicación 1, en el que el péptido es como se designa en el presente documento p2TA, que comprende la secuencia de aminoácidos SPMLVAYD como se indica por SEC ID N.°: 12, en el que dicho péptldo se prolonga en el extremo N y/o extremo C del mismo con D-alanina.

19 - Una composición que comprende como principio activo un péptido purificado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o cualquier combinación de las mismas y opcionalmente que comprende además vehículo, diluyente, adyuvante y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

- La composición según la reivindicación 19, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno ¡nmunitario relacionado con un desequilibrio en la respuesta de Th1-Th2 en un sujeto en necesidad del mismo, en el que dicho trastorno ¡nmunitario es uno cualquiera de una enfermedad autoinmunitaria, trastorno proliferativo maligno o no maligno, patología de rechazo del injerto, y un trastorno inducido por una exotoxina pirógena o por una mezcla de al menos dos exotoxinas pirógenas seleccionadas de choque tóxico e incapacitación o para su uso en un procedimiento de prevención de muerte inducida por una exotoxina pirógena o por una mezcla de al menos dos exotoxinas pirógenas.

21.- La composición para su uso en un procedimiento de tratamiento según la reivindicación 2, en el que dicha exotoxina pirógena es un superantígeno de un patógeno bacteriano seleccionado del grupo que consiste en Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes.

22.- La composición para su uso en un procedimiento de tratamiento según la reivindicación 21, en el que el procedimiento protege contra choque tóxico inducido por una exotoxina pirógena o por una mezcla de exotoxinas pirógenas.

23.- La composición según la reivindicación 19, en el que dicho péptido comprende una secuencia de aminoácidos como se indica por una cualquiera de p 1TA (como se indica por SEC ID N.°: 9), p2TA (como se indica por SEC ID N.°: 12), p 1TB (como se indica por SEC ID N.°: 14), p2TB (como se indica por SEC ID N.°: 15), p 1TC (como se indica por SEC ID N.°: 16), p27C (como se indica por SEC ID N.°: 17), p 1TD (como se indica por SEC ID N.°: 57), p2TD (como se indica por SEC ID N.°: 58) y cualquier combinación de los mismos.

24.- La composición según la reivindicación 19, en la que dicho péptido se prolonga en el extremo N y/o extremo C del mismo con D-alanina.

25.- Uso de un péptido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de una composición para su uso en el tratamiento de trastornos inmunitarios relacionados con un desequilibrio en la respuesta de Th1- Th2 en un sujeto en necesidad del mismo, en el que dicho trastorno ¡nmunitario es uno cualquiera de una

enfermedad autoinmunitaria, trastorno proliferativo maligno o no maligno, patología de rechazo del Injerto, y un trastorno inducido por una exotoxina pirógena o por una mezcla de al menos dos exotoxlnas pirógenas seleccionadas de choque tóxico e incapacitación o para su uso en un procedimiento de prevención de muerte inducida por una exotoxina pirógena o por una mezcla de al menos dos exotoxinas pirógenas.

26.- El uso según la reivindicación 25, en el que dicho péptldo es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o cualquier combinación de las mismas.

27.- El uso según la reivindicación 26, en el que preferentemente dicho péptldo está seleccionado del grupo que consiste en pTA (como se indica por SEC ID N.°: 11), p 1TA (como se Indica por SEC ID N.°: 9), p2TA (como se indica por SEC ID N.°: 12), p 1TB (como se Indica por SEC ID N.°: 14), p27B (como se indica por SEC ID N.°: 15), p 1TC (como se indica por SEC ID N.°: 16), p27C (como se indica por SEC ID N.°: 17), p1TD (como se indica por SEC ID N.°: 57), p27D (como se indica por SEC ID N.°: 58) y cualquier combinación de los mismos.

28.- El uso según la reivindicación 25 o 26, en el que dicho péptido se prolonga en el extremo N y/o extremo C del mismo con D-alanina.

29 - Un procedimiento de cribado para una sustancia de prueba que se une específicamente a un miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y así inhibe la activación de linfocitos T mediada por un agente patógeno, procedimiento de cribado que comprende las etapas de:

(a) obtener sustancias antagonistas candidatas que se unen a un miembro de la ruta coestlmulante de linfocitos T;

(b) seleccionar de las sustancias obtenidas en la etapa (a) una sustancia que inhibe la Interacción directa entre dicho miembro de la ruta coestimulante de linfocitos T y dicho agente patógeno o un componente derivado de dicho agente, preferentemente dicho componente es un superantígeno; y

(c) determinar el efecto inhibidor de la sustancia obtenida en la etapa (b) sobre la activación mediada por superantígenos de linfocitos T, preferentemente linfocitos Th1, en el que dicha sustancia antagonista candidata se obtiene por las etapas de:

(i) proporcionar una mezcla que comprende un péptido aislado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18;

(¡i) poner en contacto dicha mezcla con dicha sustancia de prueba bajo condiciones adecuadas para dicha unión; y

(i¡¡) determinar el efecto de la sustancia de prueba basándose en una indicación del punto final, por lo que la modulación de dicho punto final es indicativa de la unión de dicha sustancia de prueba a dicho péptido.

3.- El procedimiento de cribado según la reivindicación 29, en el que dicha sustancia antagonista candidata se evalúa mediante un procedimiento de determinación de la capacidad de dicha sustancia para inhibir la activación de linfocitos T por un agente patógeno.