PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE UN OXALIPLATINO.

Un procedimiento para la preparación de oxaliplatino de fórmula estructural I:

que comprende los siguientes pasos: a) reacción de un complejo (SP-4-2) dihalógeno-[(1R, 2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), con una sal de plata en un medio acuoso en presencia de un material sólido inerte, a saber el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, para obtener una solución acuosa ácida que contiene el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua, y una fase sólida, b) eliminación de la fase sólida, c) purificación de la solución acuosa ácida conteniendo el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua obtenido en el paso b) con un material polimérico sólido que contiene grupos de intercambio catiónico para ob- tener una solución acuosa ácida purificada, y d) adición de ácido oxálico y/o una sal oxálica a la solución acuosa ácida purificada obtenida en el paso c) para obtener el oxaliplatino purificado

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un oxaliplatino.

El oxaliplatino, nº CAS [61825-94-3], es el nombre generalmente empleado para el complejo (SP-4-2)-[(1R,2R)-1,210 ciclohexano-diamino-kN,kN']-[etanodioato(2-)-kO1,kO2]platino

(II), de fórmula estructural I:

**(Ver fórmula)**

15 El oxaliplatino se dio a conocer por primera vez en la Universidad Ciudad de Nagoya, Japón, en Gann, 1976, 67 (6), 921-2. El oxaliplatino se emplea frecuentemente en la terapia del cáncer. Un método general para la preparación del oxaliplatino se describe en la técnica anterior, por ejemplo en la patente USP 4.169.846. El procedimiento descrito se basa sobre la reacción de un complejo sólido, el (SP-4-2)dicloro-[(1R, 2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), (de ahora en adelante abreviado como DACHPtCl2), en agua, con dos equivalentes de nitrato de plata, una eliminación de la

25 fase sólida obtenida y una subsiguiente reacción del

dinitrato del complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexano-diamino-kN, kN']platino (II), diaqua obtenido, (de ahora en adelante abreviado como dinitrato del complejo platino(II)diaqua), con ácido oxálico y/o sus sales de metal alcalino. El complejo 5 análogo, (SP-4-2)-diyodo- o bien el dibromo-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), pueden ser utilizados en lugar del DACHPtCl2 en este procedimiento, pero el DACHPtCl2 es el más barato. El rendimiento del oxaliplatino obtenido es habitualmente del 60 al 70% y el rendimiento 10 final es habitualmente del 40 al 50% después de la recristalización. El complejo platino(II)diaqua descrito más arriba puede por lo tanto ser considerado como una llave sintética intermedia para la preparación del oxaliplatino. Tiene la fórmula estructural II, y se encuentra habitualmente en forma 15 de una sal de dinitrato, pero también son posibles otras

sales, por ejemplo la sal de sulfato:

**(Ver fórmula)**

El procedimiento general mencionado más arriba para la

preparación del oxaliplatino tiene algunos serios inconve

nientes.

El primer inconveniente es una duración muy larga del procedimiento a temperatura ambiente. El DACHPtCl2 es muy

poco soluble en agua. La disolución de las partículas de DACHPtCl2 es muy lenta y la subsiguiente reacción con la sal de plata es muy rápida lo cual conduce a la creación de un dinitrato del complejo platino(II)diaqua y el AgCl sólido. 5 Así, la reacción tiene lugar en la película fina del líquido sobre la superficie de las partículas de DACHPtCl2 como consecuencia de este hecho, y estas partículas se recubren rápidamente con una capa de AgCl, que bloquea cualquier otra reacción. Esto es porque la reacción del DACHPtCl2 con la sal 10 de plata requiere habitualmente de 1 a 3 días a temperatura ambiente para lograr una suficiente conversión de acuerdo con la técnica anterior, por ejemplo, las patentes WO 2005/035544 A1; WO 03/004505 A1; EP 1 308 454 A2. Es posible reducir parcialmente el tiempo de reacción del DACHPtCl2 con las sales

15 de plata mediante una mayor cantidad de agua y mediante el aumento de la temperatura de reacción, pero hay que tener en cuenta que el rendimiento es más bajo y que el número de impurezas contenidas es mayor. El segundo inconveniente del procedimiento general mencionado más arriba es un alto contenido de plata en el oxaliplatino obtenido, habitualmente mayor de 100 ppm. Cualquiera de las impurezas sintéticas, incluyendo los iones de plata, puede causar graves efectos adversos en el empleo terapéutico del oxaliplatino. Su presencia debe ser evitada, y así, el límite prescrito para el contenido de plata en el oxaliplatino es inferior a 5 ppm. En consecuencia, los correspondientes procedimientos de purificación son el obje

tivo de un gran número de patentes y solicitudes de patente.

Entre los procesos de purificación más preferidos están aquellos que utilizan yoduros alcalinos para la eliminación de los iones de plata y otras impurezas del dinitrato del complejo platino(II)diaqua, en combinación con una gran can5 tidad de agua para la necesaria recristalización y lavado del producto final. Este procedimiento está descrito por ejemplo en las patentes EP 0 617 043 B1, WO 03/004505 y EP 0 625 523 B1. Para la satisfactoria eliminación de los iones de Ag+ se recomienda habitualmente un exceso de yoduros de aproxima10 damente tres veces más. Un serio inconveniente es, sin embargo, que los yoduros reaccionan paralela y predominantemente con un exceso del reactivo complejo platino(II)diaqua para dar el correspondiente complejo platino (II)diyodo. Este compuesto de yodo reacciona subsiguientemente con los puntos 15 de iones Ag+ para formar precipitados insolubles de yoduro de plata. Este es el motivo por el que este método de purificación química requiere un tiempo considerable, normalmente, más de 15 horas para la reducción del contenido de los iones de Ag+ en el oxaliplatino final por debajo de 5 ppm. La 20 purificación conduce también a la contaminación y coloración del producto por los complejos platino(II)mono- y diyodo. El oxaliplatino crudo debe por lo tanto recristalizarse en agua. Otro serio inconveniente resulta de la recristalización del oxaliplatino en agua. Es necesaria una gran cantidad de agua 25 y una temperatura alrededor del punto de ebullición del agua, para la recristalización del oxaliplatino crudo. Finalmente, en el punto de ebullición del agua los productos secundarios

se forman fácilmente a partir del oxaliplatino, incluso du

rante el corto período de tiempo de la exposición, lo cual representa otro serio inconveniente. Los rendimientos de la recristalización del producto son inferiores al 70%. Si es necesaria una repetida recristalización, ello repercute en 5 una pérdida más del producto. El oxaliplatino purificado re-cristalizado tiene todavía un contenido de iones de plata por encima de 1 ppm, habitualmente de 2 a 5 ppm. La patente EP 0 801 070 describe otro procedimiento para la preparación del oxaliplatino, el cual requiere la presencia y subsi

10 guiente eliminación de los derivados de yodo. Como consecuencia de la técnica anteriormente mencionada más arriba, existe una gran demanda de un procedimiento para preparar el oxaliplatino con una gran pureza mediante un método eficaz.

15 El problema técnico que subyace en la presente invención es, en consecuencia, el de proporcionar un procedimiento para la preparación de oxaliplatino con una gran pureza y simultáneamente un alto rendimiento.

La presente invención soluciona el problema técnico más 20 arriba indicado, proporcionando un procedimiento para la preparación del oxaliplatino de fórmula estructural I

**(Ver fórmula)**

el cual comprende los siguientes pasos: a) reacción de un complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)

1,2-ciclohexanodiamina-kN,kN']platino (II), con una sal de plata en un medio acuoso en presencia de un material sólido inerte, a saber, el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, para obtener una solución acuosa ácida que contiene el 5 complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)

diaqua, y una fase sólida, b) eliminación de la fase sólida, c) purificación de los solución acuosa ácida conteniendo

el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II) diaqua obtenido en el paso b) con un material polimérico sólido que contiene grupos de intercambio catiónico para obtener una solución acuosa ácida purificada, y

d) adición de ácido oxálico y/o una sal oxálica a la solución acuosa ácida purificada obtenida en el paso c) para 15 obtener el oxaliplatino purificado.

Un primer aspecto de la invención es el empleo de un material sólido inerte, a saber el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, durante la reacción del paso a). Así, la invención prevé el empleo de dicho material inerte sólido en el paso a), el cual es capaz de ser puesto en contacto con los reactantes del paso a), de preferencia mediante el mezclado, agitado y/o agitación de la mezcla de reacción. En una versión particularmente preferida, el material inerte y la solución de reacción del paso a) forman una suspensión. El empleo del material sólido inerte conduce a una sustancial reducción del tiempo de reacción, probablemente mediante una abrasión de la capa de haluro de plata, por ejemplo una capa

de AgCl, a partir de la superficie de las partículas...

1. Un procedimiento para la preparación de oxaliplatino de fórmula estructural I:

**(Ver fórmula)**

que comprende los siguientes pasos: a) reacción de un complejo (SP-4-2) dihalógeno-[(1R, 2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), con una sal de plata en un medio acuoso en presencia de un material sólido inerte, a saber el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, para obtener una solución acuosa ácida que contiene el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua, y una fase sólida,

15 b) eliminación de la fase sólida, c) purificación de la solución acuosa ácida conteniendo el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua obtenido en el paso b) con un material polimérico sólido que contiene grupos de intercambio catiónico para ob

20 tener una solución acuosa ácida purificada, y d) adición de ácido oxálico y/o una sal oxálica a la solución acuosa ácida purificada obtenida en el paso c) para obtener el oxaliplatino purificado.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde el material inerte sólido en el paso a) es el Celite.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el paso a) se efectúa durante 0,5 a 5 horas a temperaturas en el margen de 0 a 50 °C, de preferencia 20 a 45 °C.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el material polimérico sólido conteniendo los grupos de intercambio catiónico en el paso c) son microfibras de poliolefina que contienen grupos de ácido estireno sulfónico, por ejemplo, el Smopex-101, ó copolímeros estireno-divinilbenceno que contienen grupos de ácido sulfónico, por ejemplo el Dowex 50x8.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paso de purificación c) se repite por lo menos una vez.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se emplean de 0,9 a 1,1 equivalentes de ácido oxálico o sal oxálica, con respecto al complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiaminokN,kN'] platino (II) de partida, en el paso d).

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el valor del pH en el paso d) se ajusta a 2,5 -2,9, de preferencia 2,9, después de la adición de ácido oxálico o sal oxálica.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el paso d) se efectúa durante 2 a 6 horas a temperatura ambiente.

9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el oxaliplatino purificado en el paso d) se aísla de la solución acuosa ácida purificada.

5 10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el oxaliplatino obtenido en el paso d) se lava a continuación por lo menos una vez.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el oxaliplatino obtenido en el paso d) se lava por lo menos una vez, de preferencia con agua, y a continuación con alcohol alifático o acetona.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde se emplea el complejo (SP-4-2)dicloro-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino(II), como el complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)-1,2ciclohexanodiamino-kN,kN']platino(II) de partida, en el paso a).

13. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde se emplea una cantidad estequiométrica de la sal de plata con respecto a la cantidad del complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II) de partida, en el paso a).