Un compuesto para uso en el tratamiento de cáncer, estando el compuesto seleccionado entre:

Esfingolípidos.

Antecedentes de la invención

Los esfingolípidos (SL) comprenden un grupo de lípidos que tienen ceramida, es decir, N-acilesfingosina, como el grupo básico. Existen dos tipos principales de SL, fosfoSL y glucoSL. En tanto que el primero tiene un componente principal es decir, esfingomielina (ceramida-fosforilcolina), los glucoesfingolípidos comprenden un amplio grupo. Abarcan desde mono-hexosilceramidas (ceramida ß-glucosa y ceramida ß-galactosa), pasando por oligohexosil ceramida (por ejemplo, di- y trihexosil ceramidas) hasta un gran número de gangliósidos compuestos de oligohexosil ceramidas a los cuales está también unido el ácido siálico. Los SLs están presentes prácticamente en cada tipo de célula y tejido y abundan particularmente en el sistema nervioso. La composición relativa del SL puede variar con la edad; de acuerdo con ello, se ha mostrado que la relación de esfingomielina a lecitina aumenta con la edad.

Los glucoesfingolípidos tienen un alto potencial de unión y actúan como receptores específicos para un cierto número de de agentes externos, por ejemplo, lectinas, toxinas, hormonas y virus. Ejemplo de ello son: la toxina vibrio cholerae se une al GM1-ganglósido y las verotoxinas Shigella dysenteriae a la globotriaosil ceramida.

Durante la pasada década, ha existido un enorme incremento de investigación sobre esfingolípidos debido a descubrimientos que implican a miembros de este grupo en procesos de transducción de señales [recientemente revisados por Levade y otros, en Biochem. Biophys. Acta, vol. 1438, págs. 1-17, (1999); Mathias y otros, Biochem. J., vol. 335, págs. 465-480, (1998); Perry y otros, Biochem. Biophys. Acta, vol. 1436, págs. 233-243, (1998); Riboni y otros, Prog. Lipid Res., vol. 36, págs. 153-195, (1997)]. El compuesto el más estudiado fue la ceramida, la cual se mostró que juega un papel en la regulación de procesos claves tales como inhibición, diferenciación y apoptosis del desarrollo [Hannun y otros, Biochem. Biophys. Acta, vol. 1154, págs. 223-236; Hannun y otros, Trends Cell Biol., vol. 10, págs. 73-80, (2001); Higgins y otros, Trends Biochem. Sci., vol. 17, págs. 18-21, (1982)]. El SPM se considera generalmente como la fuente metabólica primaria de ceramida cuya generación en una localización particular en la célula (por ejemplo, la membrana) la hace adecuada para la mediación en los procesos de señalización celular. Igualmente, se ha descrito una síntesis de novo incrementada de ceramida como una fuente potencial para la señalización [Bose y otros, Cell, vol. 82, págs. 405-414, (1995)], En consecuencia, se ha orientado un esfuerzo fundamental para modular la generación de ceramida intra-celular mediante esfingomielinasas, fundamentalmente la enzima unida a la membrana, neutra, aunque la enzima ácida ha sido también implicada. Sin embargo, debería hacerse hincapié que la modificación de los mecanismos de biosíntesis tales como la reducción de la conversión de ceramida a SPM o glucolípidos y, en paralelo, su hidrólisis mediante ceramidasas, incrementaría igualmente su concentración en la célula.

El papel de los esfingolípidos en la transducción de señal [revisada por Riboni y otros, en Progr. Lipid Res., vol. 36, págs. 153-195, (1997) y A Gomez-Munoz, Biochim. Biophys. Acta, vol. 1391, págs. 32-109, (1998)] ha sido ampliamente estudiada, y se propuso que operaba a través del "ciclo esfingomielina". De acuerdo con esta hipótesis, la unión de un ligando extracelular particular a su receptor activa una esfingomielinasa unida a la membrana del plasma, dando lugar a la ceramida, la cual actúa como un mediador de los efectos intracelulares del ligando. Numerosas publicaciones describen y enfatizan el papel de la ceramida en la muerte celular por apoptosis, así como su efecto sobre episodios celulares importantes tales como proliferación, diferenciación y reacción a condiciones de estrés. Son igualmente de particular interés los informes de que las ceramidas permeables a las células, de cadena corta (por ejemplo C₂ o C₆) evocan respuestas biológicas que conducen a la muerte de células. Otros estudios, que usan el precursor de ceramida, es decir, esfingosina, han mostrado sus efectos sobre el desarrollo y viabilidad de células. Además, se ha mostrado que la esfingosina inhibe la proteína quinasa C e incrementa la concentración intracelular de iones calcio. La forma fosforilada de la esfingosina, es decir, esfingosina-1-fosfato, se ha mostrado que es un potente activador de fosfolipasa D. Y la esfingosina di- o tri-metilada ha mostrado que inhibe el desarrollo de células de cáncer [Endo y otros, Cancer Research, vol. 51, págs. 1613-1618, (1981)].

Se ha estudiado la implicación del metabolismo de la ceramida y del esfingolípido en el cáncer. Se ha demostrado que la apoptosis inducida mediante la administración de una diversidad de agentes quimioterapéuticos está mediada por ceramida [Strum y otros, J. Biol. Chem., vol. 269, págs. 15493-15497, (1994); Maurer y otros, J. Natl. Cancer Inst., vol. 91, págs.1138-1146, (1999); Suzuki y otros, Exp. Cell Res., vol. 233, págs. 41-47, (1997)]. Se ha mostrado que las antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina) inducen la acumulación de ceramida, lo cual posteriormente conduce a la muerte de células de cáncer [Bose y otros, Cell, vol. 82, págs. 405-414, (1995)]. La segunda línea de estudio mostró que las células de cáncer resistentes a fármacos difieren en su metabolismo esfingolípido de las sensibles a fármacos. A este respecto, es de especial interés los estudios de Cabot y otros [Lavie y otros, J. Biol. Chem., vol. 271, págs. 19530-19536, (1996)], los cuales han demostrado que la guclosilceramida, un producto metabólico directo de la ceramida, se elevó en diversas células resistentes a fármacos que sobre-expresan la bomba P-glucoproteína (Pgp). La sobre-expresión de la enzima que sintetiza este glucolípido, es decir, glucosilceramida sintetasa (GCS), mediante un sistema de expresión retrovírico, dio como resultado la conversión de células sensibles a la doxorubicina en unas resistentes [Liu y otros, J. Biol. Chem., vol. 274, págs. 1140-1146, (1999)]. Inversamente, la inhibición de la expresión de GCS, mediante tecnología antisentido, dio como resultado una sensibilidad incrementada a la doxorubicina. Cabot y otros, han propuesto igualmente que moduladores de resistencia a fármacos tales como tamoxifeno, verapamil y el análogo de ciclosporina, PSC 833, ejercen su efecto mediante la inhibición de GCS [Cabot y otros, FEBS Letters, vol. 394, págs. 129-131, (1996), FEBS Letters, vol. 431, págs.. 185-199, (1998); Lavie y otros, J. Biol. Chem., vol. 272, págs. 1682-1687, (1999); Lucci y otros, Cancer, vol. 86, págs. 300-311, (1999)], dando como resultado un incremento de ceramida celular. Nicholson y otros (British J. Cancer, vol. 81, págs. 423-430, (1989)], han mostrado que un inhibidor de GCS, 1-fenil-2-decanoil-amino-3-morfolino-1-propanol, mató de manera preferencial células resistentes a multifármacos, en comparación con sus contrapartes sensibles a fármacos. Tomados en su conjunto, los estudios anteriores sugieren un mecanismo metabólico que en células MDR disminuye su contenido en ceramida mediante su conversión a glucosilceramida, haciéndola resistente a una serie de fármacos quimioterapéuticos.

De especial interés es el mecanismo propuesto por el fármaco anti-cáncer hexadecilfosfocolina [HePC, Wieder y otros, J. Biol. Chem., vol. 273, págs.. 11025-11031, (1998)]. Este es un fármaco antiproliferativo, el cual se usa actualmente para el tratamiento de metástasis extrañas de carcinoma mamario y del que se ha mostrado que induce apoptosis a una concentración de 25 µM. La publicación anterior proporciona la prueba de que la HePC, la cual inhibe la biosíntesis de fosfatidilcolina, ejerce un efecto secundario al disminuir la biosíntesis de esfingomielina y, en consecuencia, incrementar los niveles de ceramida y probablemente esta última sea la responsable de las propiedades pro-apóptoticas de la HePC. Y, por tanto, los autores mostraron que la apoptosis inducida por PC fue bloqueada por Fumonisin B1, un inhibidor de la síntesis de ceramida. Y, que las ceramidas permeables a la membrana, de cadena corta, incrementaron de manera aditiva el efecto apoptótico de la HePC.

Otro aspecto principal del metabolismo de los esfingolípidos es su acumulación en los órganos de pacientes afligidos con las enfermedades genéticas de almacenamiento de lípidos, tal como la enfermedad...

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de cáncer, estando el compuesto seleccionado entre:

2. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer, que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y opcionalmente comprende además un vehículo, adyuvante o diluyente aceptable farmacéuticamente.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento de cáncer comprende la muerte de células de cáncer de tipo salvaje y resistentes a fármacos.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha muerte es la muerte selectiva de células de cáncer resistentes a fármacos.

5. Un compuesto seleccionado entre AD-2646, AD-2672, y AD-2754:

6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.