BENZODERIVADOS DE QUINAZOLINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS OSEOS.

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/008036.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: WIDLER, LEO, DR., BEERLI,RENE, AMMON,SANDRA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D217/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con radicales, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D217/26 C07D 217/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D239/70 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • C07D217/12 C07D 217/00 […] › con radicales, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D217/26 C07D 217/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D239/70 C07D 239/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Benzoderivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trastornos óseos.

La presente invención se relaciona con compuestos bicíclicos, en particular con derivados de 2-benzoquinazolina y con usos farmacéuticos de los mismos.

De acuerdo con lo anterior la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:


en donde:

Q es CH o N;

R2 es alquilo C1-C4;

Y es R5-O-;

donde R5 es etinilo o propinilo;

X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, cicloalquil alquilo C1-C4, heterocicloalquil alquilo C1-C4, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroarilalquiloxi C1-C4, cicloalquil alquilamino C1-C4, heterocicloalquil alquilamino C1-C4, cicloalquil alquiloxi C1-C4 o heterocicloalquil alquiloxi C1-C4,

cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más;

el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo, acilo, acilamino, o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C8, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4, cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo fluorinado C1-C3, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4, halo, ciano, nitro;

R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4 y CF3;

el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo que en cambio se pueden sustituir opcionalmente una vez o más por alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo o hidroxilo.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:


en donde:

Q es CH o N;

R2 es alquilo C1-C4;

Y es R5-O-;

donde R5 es etinilo o propargilo;

X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, arilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 amino, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, o heteroarilalquiloxi C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más;

el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro y alquilo C1-C4 (sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo o carbamoilo) sustituido;

R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, opcionalmente sustituido alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4 opcionalmente sustituido;

el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo e hidroxilo.

Con referencia a los compuestos de la fórmula (I) y (I'), Q es preferiblemente N.

R2 es preferiblemente isopropilo, ciclopropilo o t-butilo. Más preferiblemente, R2 es isopropilo. Alternativamente, R2 es preferiblemente ciclopropilo.

R3 y R4 son preferiblemente halo o H. Más preferiblemente, R3 y R4 es H.

Y es preferiblemente propargilo.

Preferiblemente X es (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi C1-C6, arilalquiloxi C1-C4 o heteroarilalquiloxi C1-C4) opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, X es (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroaril alquilamino C1-C4, ariloxi, alquiloxi C1-C6 o arilalquiloxi C1-C4) opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente X es (arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo) opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente X es arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo o naftalenilo. Más preferiblemente, X es fenilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, X es heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos arilo preferidos son furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo y benz[b]tiofen-2-ilo. Alternativa y preferiblemente, X es arilamino o heteroarilamino. Grupos arilamino y heteroarilamiino preferidos son piridinilamino, pirazolilamino, tioazolilamino, naftalenilamino, quinolinailamino, isoquinolinailamino, ftalazinilamino, benzoimidazolilamino y benzotiazolilamino. Alternativa y preferiblemente, X es ariloxi, alquiloxi C1-C6 o arilalquiloxi C1-C4. Alternativa y preferiblemente, X es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente heterocicloalquilo preferido es piperidinilo.

Alternativamente, X es preferiblemente (arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo) opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, X es fenilo opcionalmente sustituido. Aún más preferiblemente, X es un grupo fenilo sustituido en la posición orto o para. Alternativa y preferiblemente, X es un heteroarilo que es opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente, X se sustituye opcionalmente arilamino. Más preferiblemente, X es arilamino sustituido que contiene el sustituyente en la posición meta.

Un tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:


en donde:

X' se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -alquilarilo C1-C4, -alquilheteroarilo C1-C4, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroarilalquiloxi C1-C4, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:


en donde:

Q es CH o N;

R2 es alquilo C1-C4;

Y es R5-O-;

donde R5 es etinilo o propinilo;

X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, cicloalquil alquilo C1-C4, heterocicloalquil alquilo C1-C4, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroarilalquiloxi C1-C4, cicloalquil alquilamino C1-C4, heterocicloalquil alquilamino C1-C4, cicloalquil alquiloxi C1-C4 o heterocicloalquil alquiloxi C1-C4 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más,

el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, amino, sulfanilo, sulfonilo, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo, acilo, acilamino, o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4; cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo fluorinado C1-C3, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4, halo, ciano, nitro; y

R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4 y CF3,

el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo y hidroxilo, que en cambio se pueden sustituir opcionalmente una vez o más por alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo o hidroxilo.

2. Un compuesto de la fórmula (I') de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:


en donde:

Q es CH o N;

R2 es alquilo C1-C4;

Y es R5-O-,

donde R5 es etinilo o propargilo;

X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, arilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 amino, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, o heteroarilalquiloxi C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más,

el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro y alquilo C1-C4 sustituido (sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo o carbamoilo); y

R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, opcionalmente sustituido alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4 opcionalmente sustituido,

el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo y hidroxilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:


en donde:

X' se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -alquilarilo C1-C4, -alquilheteroarilo C1-C4, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroarilalquiloxi C1-C4, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, alquilo C1-C6, -alquilamino C1-C4 o amino, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más,

el sustituyente o sustituyentes opcionales en X' que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo, acilo, acilamino o carbamoilo) opcionalmente sustituido; el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo y hidroxi alquilo C1-C4; cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4, halo, ciano, nitro, y R2' es alquilo C1-C4.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R2' es isopropilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 en donde X' es (arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi C1-C6, arilalquiloxi C1-C4, heteroarilalquiloxi C1-C4) opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son como se define en la reivindicación 2 o reivindicación 3, respectivamente.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionados de los siguientes:

(4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-fenil-metanona

(2-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(3-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Metansulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Éster de metilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico

(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Éster de etilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico

(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-terc.Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Furan-3-il-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Tiofen-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

(1-Metil-1H-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

Éster de etilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico

[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona

[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-naftalen-1-il-metanona

[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naphathalen-2-il]-metanona

Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona

[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-tiazol-5-il-metanona

[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-1-il-metanona

(3-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-metoxi-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico

(3-metanosulfonil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico

(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-sulfamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico

[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico

(5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico

(3-nitro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-ciano-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico

Éster de etilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico

Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico

Éster de butilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico

(3-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-acetil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-metoxibenzoico

(3-metilcarbamoilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-terc-butilcarbamoilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico

Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico

Éster de metilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-zoico

Éster de isopropilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico

Éster de metilo de ácido 2-Cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-zoico

Éster de metilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico

Éster de isopropilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-ami-no}-benzoico

(3-ciano-5-fluorofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3,4-diciano-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(4-acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico

Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzoico

Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metoxibenzoico

Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-isoftálico

Éster de dimetilo de ácido 4-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ftálico

(3,5-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3,4-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-cloro-4-fluorofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico

Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico

Éster de isopropilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-5-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico

[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-1-il-metanona

(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de etilo de ácido (2-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-a mino}-tiazol-4-il)-acético

naftalen-1-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

isoquinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

ftalazin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

quinolin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

quinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

isoquinolin-4-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(5-acetil-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

quinolin-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

quinolin-6-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(2-metil-quinolin-6-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de etilo de ácido (6-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético

(1H-benzoimidazol-4-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

benzotiazol-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

(tiofen-2-ilmetil)-amida de (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de fenilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico

Éster de etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de 1,2-dimetil-propilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de isobutilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de ciclopropilmetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de 2-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de 3-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de 4-metoxicarbonilbencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de fenetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

Éster de 1-fenil-etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico

[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona

[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona.

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona y

(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en asociación con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la fórmula (I) para promover la liberación de hormona paratiroide.

10. Un proceso para preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 7 en forma libre o de sal, que comprende la etapa de:

(i) para casos donde Q es N, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) y una sal de amonio en la presencia de un disolvente adecuado:


o

(ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V


en donde LG representa un grupo saliente adecuado;

con un reactivo organometálico de la fórmula VI:

VIX-Met

bajo condiciones anhidras adecuadas; o

(iii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Va


con un reactivo organometálico de la fórmula VI:

VIX-Met

bajo condiciones anhidras adecuadas seguido por oxidación al compuesto carbonilo mediante un agente de oxidación apropiado; o

(iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII


con un compuesto X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo de acoplamiento; o

(v) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII


en donde Hal es halógeno o un grupo saliente

con un compuesto X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo de acoplamiento.

11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 7 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso.

12. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y una segunda sustancia de fármaco seleccionada de: calcio, un calcitonina o un análogo o derivado de la misma, una hormona esteroide, un agonista de estrógeno parcial o combinación de gestágeno-estrógeno, un SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo), un anticuerpo RANKL, un inhibidor de catepsina K, vitamina D o un análogo de los mismos o PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH para tratamiento simultáneo, separado o secuencial.


 

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