Uso de un anticuerpo que se une a un receptor CCR7, en la elaboración de una composición farmacéutica para matar células tumorales que expresan un receptor CCR7

Anticuerpos anti-receptor CCR7 para el tratamiento del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, al tratamiento del cáncer. Más específicamente, la invención se refiere al tratamiento de cánceres cuyas células tumorales son células que expresan un receptor CCR7 usando anticuerpos contra un receptor CCR7 que son capaces de matar selectivamente, obstaculizar la migración y/o bloquear la diseminación de dichas células tumorales.

Antecedentes de la invención

El cáncer es un grupo de enfermedades caracterizado por una división celular incontrolada (o por un aumento de la supervivencia o la resistencia a la apoptosis) y por la capacidad de dichas células de invadir otros tejidos adyacentes (invasión) y diseminarse a otras zonas del cuerpo en las que normalmente no se ubican las células (metástasis) a través de los vasos linfáticos y sanguíneos, circular por el torrente sanguíneo y después invadir tejidos normales en cualquier otra parte del cuerpo. Dependiendo de si pueden diseminarse o no mediante invasión y metástasis, los tumores se clasifican en benignos o malignos: los tumores benignos son tumores que no pueden diseminarse mediante invasión o metástasis, es decir, sólo crecen localmente; mientras que los tumores malignos son tumores que son capaces de diseminarse mediante invasión y metástasis.

Existen diversos tipos de cánceres que pueden clasificarse según el tipo de célula en la que se originan y por la localización de la célula, es decir, carcinomas, que proceden de las células que recubren las superficies corporales externas e internas, por ejemplo, la piel, el tracto digestivo o glándulas; la leucemia, que comienza en los tejidos formadores de sangre tales como la médula ósea, y provoca que se produzcan y entren en el torrente sanguíneo grandes cantidades de células sanguíneas anormales; el linfoma, que es un cáncer que se origina en los nódulos linfáticos y en los tejidos del sistema inmune del cuerpo; el melanoma, que aparece en los melanocitos; el sarcoma, que comienza en el tejido conectivo del hueso o el músculo; y el teratoma, que comienza dentro de las células germinativas.

El cáncer puede tratarse mediante cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, inmunoterapia u otros procedimientos. La elección de la terapia depende de la ubicación y el grado del tumor y del estadio de la enfermedad.

Un importante problema a abordar en los regímenes de tratamiento de tumores es el deseo de una "destrucción celular total". Esto significa que los regímenes de tratamiento más eficaces se aproximan a una destrucción celular total de todas las denominadas células malignas "clonogénicas", es decir, células que tienen la capacidad de crecer incontroladamente y dar lugar a la formación de una masa tumoral que podría ser eliminada mediante la terapia.

Otra estrategia en el tratamiento de tumores es el uso de una "inmunotoxina", en la que se usa un anticuerpo contra la célula tumoral para administrar una toxina a las células tumorales. Sin embargo, al igual que las metodologías quimioterapéuticas descritas anteriormente, la terapia con inmunotoxinas también adolece de unos importantes inconvenientes. Por ejemplo, pueden sobrevivir células negativas en antígeno o deficientes en antígeno y repoblar el tumor o dar lugar a metástasis adicionales. Incluso si un cáncer primario se elimina completamente, un tumor maligno a menudo será metastásico. La formación de metástasis de tumores malignos, iniciada a partir de un tumor primario en más o menos ubicaciones remotas del cuerpo, es uno de los efectos más graves del cáncer y para el que actualmente no hay disponible un protocolo de tratamiento satisfactorio. Los procedimientos de tratamiento disponibles actualmente en la terapia del cáncer bien han tenido un éxito limitado para prevenir las metástasis, o bien han dado lugar a efectos secundarios graves e indeseables.

Aunque la administración específica de agentes terapéuticos, tales como agentes anticelulares, toxinas y factores de la coagulación, a la masa tumoral representa un avance significativo en los protocolos de tratamiento del cáncer, todavía hay sitio para terapias adicionales o incluso alternativas. La identificación de dianas adicionales para permitir la destrucción específica del tumor in vivo sería lógicamente beneficiosa para expandir el número de opciones de marcaje de objetivos.

Las nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer se mueven ahora hacia el uso de tratamientos específicos, incluyendo anticuerpos monoclonales (AcMc) contra los diferentes antígenos expresados por las células tumorales, de los que se espera que curen la enfermedad.

La selección del antígeno en inmunoterapia debe tener en cuenta bien la especificidad tumoral del antígeno, la densidad antigénica en la superficie de las células tumorales y la modulación del antígeno o bien la internalización del complejo antígeno-anticuerpo, que puede reducir la capacidad para producir la muerte celular. En la mayoría de los casos se cree que la lisis celular dependiente del complemento (LCDC) y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA) son responsables de la utilidad clínica de los AcMc no conjugados, aunque la inducción de apoptosis o la detención del ciclo celular también podrían jugar un papel sustancial en otros casos.

Las células cancerosas pueden expresar ciertos receptores moleculares. Diferentes estudios muestran que el receptor 7 de quimioquinas CC (CCR7) es expresado en diferentes células tumorales, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica de las células B, linfomas no Hodgkinianos, células de cáncer de mama, tumores malignos de mama, etc. Además, parece que el receptor CCR7 desempeña un papel en la metástasis a los nódulos linfáticos de diferentes cánceres, por ejemplo, carcinoma gástrico, melanoma, cánceres de pulmón no microcíticos, células de leucemia de células T, etc. Por lo tanto, dicho receptor de quimioquinas (CCR7) puede ser elegido como una posible diana para la terapia con AcMc en el cáncer.

El CCR7 es un receptor acoplado a proteínas G con siete dominios transmembranales (GPCR). La familia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) incluye receptores para hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y virus [Yoshie O, Imai T, Nomiyama H. Novel lymphocyte-specific CC chemokines and their receptors. J Leukoc Biol. 1997; 62: 634-644; Kim CH, Pelus LM, White JR, Applebaum E, Johanson K, Broxmeyer HE. CK beta-11/macrophage inflammatory protein-3 beta/EBI1-ligand chemokine is an efficacious chemoattractant for T and B cells. J Immunol. 1998; 160: 2418-2424; Dieu MC, Vanbervliet B, Vicari A, y col. Selective recruitment of immature and mature dendritic cells by distinct chemokines expressed in different anatomic sites. J Exp Med. 1998; 188: 373-386; Willimann K, Legler DF, Loetscher M, y col. The chemokine SLC is expressed in T cell areas of lymph nodes and mucosal lymphoid tissues and attracts activated T cells via CCR7. Eur J Immunol. 1998; 28: 2025-2034; Yoshida R, Nagira M, Imai T, y col. EBI1-ligand chemokine (ELC) attracts a broad spectrum of lymphocytes: activated T cells strongly up-regulate CCR7 and efficiently migrate toward ELC. Int Immunol. 1998; 10: 901-910; Sallusto F, Schaerli P, Loetscher P, y col. Rapid and coordinated switch in chemokine receptor expression during dendritic cell maturation. Eur J Immunol. 1998; 28: 2760-2769].

Un caso particular de leucemia en el que las células tumorales expresan un receptor CCR7 es la leucemia linfocítica crónica (LLC), el tipo más común de leucemia en el ser humano adulto. Dicha leucemia es una leucemia de células B caracterizada por la acumulación de un único clon de células B CD5⁺ con una gran resistencia a experimentar apoptosis debido a una desregulación de los fenómenos de señalización extracelulares o intracelulares implicados en la muerte celular programada. A pesar de su muy bajo índice de proliferación, el recuento linfocítico en sangre periférica alcanza valores mayores de 5 x 10³/µL, y las células leucémicas muestran una acusada tendencia a invadir los nódulos linfáticos, el bazo y la médula ósea.

El tratamiento de la LLC se basa en el uso de análogos de la purina, particularmente fludarabina, solos o en asociación, como régimen de primera línea. Hasta la fecha, la única combinación terapéutica que da como resultado una tasa de remisión completa mayor que la obtenida con fludarabina, ha sido el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, en asociación con...

1. Uso de un anticuerpo que se une a un receptor CCR7, en la elaboración de una composición farmacéutica para matar células tumorales que expresan un receptor CCR7.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dichas células tumorales son células de leucemia linfocítica crónica (LLC) o células de linfoma de las células del manto (LCM).

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el anticuerpo que se une a un receptor CCR7 se usa en combinación con un compuesto adicional terapéuticamente activo.

4. Un método in vitro para matar células tumorales que expresan un receptor CCR7 que comprende poner en contacto dichas células con un anticuerpo que se une a dicho receptor CCR7.

5. Método según la reivindicación 4, en el que dichas células tumorales son células de leucemia linfocítica crónica (LLC) o células de linfoma de las células del manto (LCM).

6. Un método para identificar un compuesto para matar células tumorales que expresan un receptor CCR7 que comprende

a) poner en contacto una célula que expresa un receptor CCR7 con un compuesto candidato acoplado a un anticuerpo anti-CCR7, y
b) determinar si dicho compuesto candidato mata dichas células que expresan un receptor CCR7,

en el que un compuesto que mata dichas células que expresan un receptor CCR7, es un compuesto potencialmente útil para inducir apoptosis de células tumorales.

7. Método según la reivindicación 6, en el que dichas células son células de leucemia linfocítica crónica (LLC) o células de linfoma de las células del manto (LCM).