ANTAGONISTAS SELECCIONADOS DEL CGRP, PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCION ASI COMO USO DE LOS MISMOS COMO MEDICAMENTOS.

Antagonistas individuales del CGRP de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)**5 en la que A es un resto de las fórmulas **(Ver fórmula)**10 X es un átomo de oxígeno,

un grupo metilo o NH; R1 es un resto de las fórmulas **(Ver fórmula)**y -NR2R3 es un resto de las fórmulas **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**10 a saber: (1) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)piperidin-1-il]-etilo, (2) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-azabiciclo-[2,2,2]oct-3-il)piperazin-1-il]-2-oxo-etilo, (3) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[[2.2.1]hept2-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etilo, (4) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1-(5-dimetilaminopentilcarbamoil)-etilo, (5) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etilo, (6) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-(3,3,4,5,5-pentametilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etilo, (7) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-oxo-etilo, (8) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]-2-oxo-etilo, (9) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-2-oxo-etilo, (10) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(ciclopropil-metil-amino)-piperidin1-il]-2-oxo-etilo, (11) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(hexahidro-pirrolo-[1,2-a]pirazin-2il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etilo, (12) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1il]-2-oxo-etilo, (13) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilo, (14) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1-il]-2-oxo-etilo, (15) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-2ºxo-etilo, (16) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-azepan-1-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo, (17) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo, (18) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo, (19) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-cloro-3-trifluormetilbencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxoetilo, (20) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-cloro-3-trifluormetilbencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxoetilo, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales así como los hidratos de sus sales

Son objeto de la presente invención los antagonistas

individuales del CGRP de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales así como los hidratos de sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, los medicamentos que contienen estos compuestos, su utilización y procedimientos para su obtención.

15 En el estado de la técnica ya se describen antagonistas del CGRP en los documentos WO 2004/037810, WO 98/11128, WO 01/32649, WO 2004/063171 y WO 2004/037811, pero estructural-mente son diferentes de los descritos en la presente solicitud.

20 En la anterior fórmula general (I) significan: A es un resto de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

X es un átomo de oxígeno, un grupo metilo o NH, R1 es un resto de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

5 y -NR2R3 es un resto de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Son compuestos especialmente preferidos de la anterior fórmula general (I) por ejemplo los siguientes:

(1) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)piperidin-1-il]-etilo,

(2) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-azabiciclo-[2,2,2]oct-3-il)piperazin-1-il]-2-oxo-etilo,

(3) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept2-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(4) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1-(5-dimetilaminopentilcarbamoil)-etilo,

(5) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etilo,

(6) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-(3,3,4,5,5-pentametilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etilo,

(7) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-tri

fluormetil-bencil)-2-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(8) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]-2-oxo-etilo,

(9) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-2-oxo-etilo,

(10) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(ciclopropil-metil-amino)-piperidin1-il]-2-oxo-etilo,

(11) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(hexahidro-pirrolo-[1,2-a]pirazin-2il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(12) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1il]-2-oxo-etilo,

(13) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilo,

(14) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(15) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-2ºxo-etilo,

(16) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-azepan-1-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo,

(17) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo,

(18) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo,

(19) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-cloro-3-trifluormetilbencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxoetilo,

(20) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-cloro-3-trifluormetilbencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxoetilo, atribuyéndose una importancia destacada a sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales así como a los hidratos de sus sales.

Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) de la invención contienen uno o más centros de quiralidad. Si por ejemplo existen dos centros de quiralidad, entonces los compuestos pueden aparecer en forma de dos pares de antípodas diastereoisoméricos. La invención abarca a los isómeros individuales así como a sus mezclas.

La separación de los diastereoisómeros en cuestión se realiza en base a sus diferentes propiedades físico-químicas, p.ej. por cristalización fraccionada en disolventes apropiados, por cromatografía de líquidos de alta eficacia o por cromatografía de columna empleando fases estacionarias quirales o con preferencia aquirales.

La separación de los racematos que se ajustan a la fórmula general (I) se realiza por ejemplo por HPLC través de fases estacionarias quirales apropiadas (p.ej. Chiral AGP, Chiralpak AD). Los racematos que contienen un grupo funcional básico pueden separarse también mediante la formación de sales diastereoméricas ópticamente activas, formadas por reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)

o (-)-tartárico, ácido (+)- o (-)-diacetiltartárico, (+)- o (-)-tartrato monometilo o ácido (+)-alcanforsulfónico.

Según un procedimiento habitual de separación de isómeros se hace reaccionar el racemato de un compuesto de la fórmula general (I) con uno de los ácidos ópticamente activos recién citados, en un disolvente, y se separan las sales diastereómeras cristalinas, ópticamente activas, aprovechando sus diferencias de solubilidad. Esta reacción puede realizarse en cualquier tipo de disolventes, en el supuesto de que tengan una diferencia suficiente en lo referente a la solubilidad de las sales. Se emplean con preferencia el metanol, el etanol o sus mezclas, por ejemplo una mezcla 50:50 en volumen. A continuación se disuelve cada una de las sales ópticamente activas en agua, se neutraliza cuidadosamente con una base, por ejemplo el carbonato sódico o el carbonato potásico, o con un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico diluido o el ácido metanosulfónico acuoso, con lo cual se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-).

En cada caso se obtendrá solamente el enantiómero (R) o el (S) o bien una mezcla de dos compuestos diastereoméricos ópticamente activos que se ajustan a la fórmula general (I) en el supuesto de que se realicen las síntesis recién descritas en cada caso con un componente de reacción apropiado que tenga la configuración (R) o (S).

Los compuestos de la fórmula general (I) obtenidos pueden, en el supuesto de que tengan grupos funcionales básicos apropiados, convertirse en sus sales fisiológicamente compatibles por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, que son importantes en especial para las aplicaciones farmacéuticas. Como ácidos se toman en consideración por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido láctico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido tartárico o el ácido maleico.

La presente invención se refiere a racematos, en especial los compuestos de la fórmula general (I) que solamente...

Reivindicaciones

1. Antagonistas individuales del CGRP de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

5 en la que A es un resto de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

10 X es un átomo de oxígeno, un grupo metilo o NH; R1 es un resto de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

y -NR2R3 es un resto de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 a saber:

(1) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)piperidin-1-il]-etilo, (2) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-azabiciclo-[2,2,2]oct-3-il)piperazin-1-il]-2-oxo-etilo,

(3) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept2-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(4) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1-(5-dimetilaminopentilcarbamoil)-etilo,

(5) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etilo,

(6) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-[4-(3,3,4,5,5-pentametilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etilo,

(7) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(8) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]-2-oxo-etilo,

(9) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-2-oxo-etilo,

(10) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(ciclopropil-metil-amino)-piperidin1-il]-2-oxo-etilo,

(11) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(hexahidro-pirrolo-[1,2-a]pirazin-2il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(12) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1il]-2-oxo-etilo,

(13) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilo,

(14) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1-il]-2-oxo-etilo,

(15) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-2ºxo-etilo,

(16) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-azepan-1-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo,

(17) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo,

(18) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-2-oxoetilo,

(19) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-cloro-3-trifluormetilbencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxoetilo,

(20) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-cloro-3-trifluormetil

bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxoetilo, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales así como los hidratos de sus sales.

2. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según la reivindicación 1 con ácidos inorgánicos u orgánicos.

3. Medicamentos que contienen un compuesto según la reivindicación 1, o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 1, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

4. Uso de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 y 2 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento agudo y profiláctico de los dolores de cabeza, en especial del dolor de cabeza de tipo migraña o de tipo intermitente (cluster).

5. Uso de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 y 2 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM).

6. Uso de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 y 2 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del CRPS1 (síndrome del dolor regional complejo), de enfermedades cardiovasculares, de la tolerancia a la morfina, de las enfermedades de diarrea causadas por la clostritiotoxina, de las enfermedades de la piel, en especial de los daños causados por el calor y la radiación, incluida la quemadura solar, de enfermedades inflamatorias, en especial las enfermedades inflamatorias de las articulaciones, como la artritis, de las inflamaciones neurógenas de la mucosa bucal, de las enfermedades pulmonares inflamatorias, de la rinitis alérgica, del asma, de enfermedades derivadas de una dilatación vascular repentina y, debida a ella, de una irrigación vascular reducida, en especial del choque o la sepsis, para mitigar los estados de dolor en general o

para incidir con carácter terapéutico preventivo o agudo en la y en la sintomatología de los sofocos de las mujeres menopáusicas y deficitarias de estrógenos, causada por la dilatación vascular y una irrigación sanguínea elevada, así como de 5 los pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas.

7. Procedimiento para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque se incorpora por métodos no químicos un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 y 2 a uno o más vehículos y/o dilu

10 yentes inertes.