Un compuesto de fórmula I:

Antagonistas del receptor CGRP.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas de receptor de CGRP, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a métodos con los mismos para tratar enfermedades y estados en donde interviene receptor de CGRP.

Antecedentes de la invención

El CGRP (siglas inglesas de péptido relacionado con gen de calcitonina, Calcitonin Gene-Related Peptide) es un péptido natural, de 37 aminoácidos, que es producido por ARN mensajero procesador de calcitonina alternativo, específico de tejido, y que está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. El CGRP está localizado predominantemente en neuronas sensoras aferentes y centrales, e interviene en varias acciones biológicas, entre ellas la vasodilatación. El CGRP se expresa en formas alfa y beta que varían en uno y tres aminoácidos en ratas y en seres humanos, respectivamente. El CGRP-alfa y el CGRP-beta presentan propiedades biológicas similares. Cuando es liberado de la célula, el CGRP inicia sus respuestas biológicas fijándose a receptores específicos en la superficie celular, que están acoplados predominantemente a la activación de adenilil-ciclasa. Se han identificado y evaluado farmacológicamente receptores de CGRP en diversos tejidos y células, entre ellos los de origen cerebral, cardiovascular, endotelial y del músculo liso.

El CGRP es un potente vasodilatador, que ha sido implicado en la patología de trastornos cerebrovasculares tales como la migraña y la cefalea de acúmulo. En estudios clínicos se han encontrado niveles elevados de CGRP en la vena yugular durante ataques de migraña (Goadsby et al., Ann. Neurol., 1990, 28, 183-187). El CGRP activa receptores en el músculo liso de vasos intracraneales, conduciendo a una vasodilatación incrementada, lo cual se cree que es la fuente principal de dolor de cabeza durante los ataques de migraña (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9). La arteria media meníngea, la arteria principal de la duramadre, está inervada por fibras sensoriales del ganglio trigémino que contienen varios neuropéptidos, entre ellos CGRP. La estimulación del ganglio trigémino en gatos originó niveles elevados de CGRP, y en seres humanos la activación del sistema trigémino provocó enrojecimiento facial y niveles incrementados de CGRP en la vena yugular externa (Goadsby et al., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196). La estimulación eléctrica de la duramadre en ratas incrementó el diámetro de la arteria meníngea media, efecto que fue bloqueado por la previa administración de CGRP(8-37), un antagonista del péptido CGRP (Williamson et al., Cephalalgia, 1997, 17, 525-531). La estimulación del ganglio trigémino incrementó el flujo sanguíneo facial en ratas, lo que fue inhibido por CGRP(8-37) (Escott et al., Brain Res. 1995, 669, 93-99). La estimulación eléctrica del ganglio trigémino en el tití, produjo un incremento en el flujo sanguíneo facial que pudo ser bloqueado por el antagonista no peptídico de CGRP BIBN4096BS (Doods et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 420-423). Así, los efectos vasculares de CGRP pueden ser atenuados, prevenidos o revertidos mediante un antagonista de CGRP. En ensayos clínicos recientemente comunicados, se ha informado de que el antagonista de receptor de CGRP BIBN 4096 BS es eficaz en el tratamiento de ataques agudos de migraña (Olesen et al., N. Engl. J. Med. 2004, 350:1104-1110).

Se ha demostrado que la vasodilatación, en la cual interviene CGRP, de la arteria meníngea media de ratas sensibiliza neuronas del núcleo caudal del trigémino (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247). De manera similar, la distensión de vasos sanguíneos durales durante la cefalea migrañosa puede sensibilizar neuronas trigeminales. Algunos de los síntomas asociados de migraña, incluido el dolor extra-craneal y la alodinia facial, pueden ser resultado de neuronas trigeminales sensibilizadas (Burstein et al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624). Un antagonista de CGRP puede ser beneficioso para atenuar, prevenir o revertir los efectos de la sensibilización neuronal.

La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas de CGRP los hace agentes farmacológicos útiles para trastornos que impliquen CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos. Estos trastornos incluyen la migraña y la cefalea en acúmulo (Doods, Curr. Opin. Inves. Drugs, 2001, 2 (9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327); cefalea crónica de tipo tensional (Ashina et al., Neurology, 2000, 14, 1335-1340); dolor (Yu et al., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282); dolor crónico (Hulsebosch et al., Pain, 2000, 86, 163-175); inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet et al., Acta Physiol. Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); dolor ocular (May et al., Cephalalgia, 2002, 22, 195-196), dolor dental (Awawdeh et al., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36), diabetes melitus no dependiente de insulina (Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265); trastornos vasculares; inflamación (Zhang et al., Pain, 2001, 89, 265), artritis, hiperreactividad bronquial, asma, (Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini et al., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng et al., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791); choque, sepsis (Beer et al., Crit. Care Med., 2002, 30 (8), 1794-1798); síndrome de abstinencia de opiáceos (Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); tolerancia a la morfina (Menard et al., J. Neurosci., 1996, 16 (7), 2342-2351); sofocos en hombres y mujeres (Chen et al., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urology, 2001, 166, 1720-1723); dermatitis alérgica (Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43 (3), 137-143); psoriasis; encefalitis, trauma cerebral, isquemia, accidente cerebrovascular, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas (Rohrenbeck et al., Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34); enfermedades cutáneas (Geppetti y Holzer, compiladores, Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, Fla.), enrojecimiento cutáneo neurogénico, rosácea cutánea y eritema; acúfeno (Herzog et al., J. Membrane Biology, 2002, 189(3), 225); enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable (Hoffman et al., Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2002, 37(4) 414-422) y cistitis. Presenta una importancia particular el tratamiento agudo o profiláctico del dolor de cabeza, incluidas la migraña y la cefalea en acúmulo.

La presente invención se refiere compuestos que son útiles como ligandos para receptores de CGRP, en particular antagonistas de receptores de CGRP, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a usos de los mismos. El documento WO 2004/082605 describe compuestos de espirohidantoína bicíclicos útiles como antagonistas de CGRP.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

Estos compuestos son útiles como antagonistas de receptores de CGRP y, por tanto, para tratar estados en que interviene CGRP. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas de los mismos y usos con las mismos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

en donde:

dicho grupo NR^A está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2;

X es O, NR^A, S, SO, ó SO₂;

R^A es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R¹;

el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)₂, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros o anillo heteroarílico que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)₂; en donde el anillo A...

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde:

dicho grupo NR^A está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2;

X es O, NR^A, S, SO, ó S0₂;

R^A es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R¹;

el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)₂, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros o anillo heteroarílico que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)₂; en donde el anillo A tiene al menos un sustituyente oxo;

en donde el anillo A, junto con el anillo opcionalmente fusionado, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R²;

m es 1-3;

p es 1-3;

n es 1-4;

Y es un enlace, C(R^X)₂, ó -C(R^X)₂-C(R^X)₂-;

o en donde -X-Y- es -C(R^X)₂-C(R^X)₂-, -C(R^X)₂-C(R^X)₂-C(R^X)₂-; -C(R^X)₂-NR^A- ó -C(R^X)₂-C(R^X)₂-NR^A-;

cada R^X es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, aril-heteroalifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, heteroaril-heteroalifático C1-C6, o bien Q-R^M, en donde R^X está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R³; o bien

dos R^X, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R³;

cada R^W es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde R^W está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R⁴; o bien

dos R^W, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R⁴;

en donde cada ocurrencia de R¹, R², R³, R⁴, y R^Y es, de manera independiente, Q-R^M;

en donde Q es un enlace o bien es una cadena alifática C₁-C₆ en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S, ó NR;

en donde cada ocurrencia de R^M está seleccionada, de manera independiente, de R', halógeno, NO₂, CN, OR', SR', N(R')₂, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')₂, NR'CO₂R', C(O)R', CO₂R', OC(O)R', C(O)N(R')₂, OC(O)N(R')₂, SOR', SO₂R', SO₂N(R')₂, NR'SO₂R', NR'SO₂N(R')₂, C(O)C(O)R', o bien C(O)CH₂C(O)R';

en donde cada ocurrencia de R está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 o heteroalifático C1-C6 opcionalmente sustituidos; y

en donde cada ocurrencia de R' está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_1-8, arilo C_6-10, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R', tomados junto con el átomo o átomos al cual o a los cuales están unidos, o bien dos ocurrencias de R' tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de las fórmulas I-A ó I-B:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde:

el grupo está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2.

3. Un compuesto de fórmula I':

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde:

dicho grupo NR^A está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2;

X es O, NR^A, S, SO, ó SO₂;

R^A es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R¹;

el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO₂, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5-7 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO₂; en donde el anillo A tiene al menos un sustituyente oxo;

en donde el anillo A, junto con el anillo opcionalmente fusionado, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R²;

m es 1-3;

p es 1-3;

n es 1-4;

cada R^X es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, aril-heteroalifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, heteroaril-heteroalifático C1-C6, en donde R^X está opcional-mente sustituido con hasta 5 sustituyentes R³; o bien

dos R^X, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R³;

cada R^W es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde R^X está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R⁴; o bien

dos R^w, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R⁴;

en donde cada ocurrencia de R¹, R², R³, R⁴, y R^Y es, de manera independiente, Q-R^M;

en donde Q es un enlace o bien es una cadena alifática C₁-C₆ en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S, ó NR;

en donde cada ocurrencia de R^M está seleccionada, de manera independiente, de R', halógeno, NO₂, CN, OR', SR', N(R')₂, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')₂, NR'CO₂R', C(O)R', CO₂R', OC(O)R', C(O)N(R')₂, OC(O)N(R')₂, SOR', SO₂R', SO₂N(R')₂, NR'SO₂R', NR'SO₂N(R')₂, C(O)C(O)R', o bien C(O)CH₂C(O)R', en donde cada ocurrencia de R está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido o heteroalifático C1-C6;

en donde cada ocurrencia de R' está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_1-8, arilo C_6-10, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R', tomados junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidos, o bien dos ocurrencias de R' tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

4. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde m es 1 y p es 1.

5. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o según la reivindicación 4 cuando sea dependiente de la reivindicación 1, en donde X es O, NR^A, S, SO, ó SO₂ e Y es un enlace, C(R^X)₂, ó -C(R^X)₂-C(R^X)₂-.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde X es O ó S.

7. El compuesto según una cualquiera de la reivindicación 1, o según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, cuando sean finalmente dependientes de la reivindicación 1, en donde Y es un enlace, o bien en donde Y es C(R^X)₂, o bien en donde Y es -C(R^X)₂-C(R^X)₂-.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde

a) cada R^X es hidrógeno;

b) un R^X es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, o di-(alquil C1-C4)amino;

c) un R^X es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, aralquiloxi, di(alifático C1-C6)amino, O-alifático C1-C6, S(O)-alifático C1-C6, ó S(O)₂-alifático C1-C6;

d) un R^X es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N, ó S, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a uno o más anillos de fenilo o heteroarilo;

e) dos R^X, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico de 3-9 miembros, cicloalifático o heterocíclico, opcionalmente sustituido; o bien

f) un R^X es -C(O)NH-R^M, -OC(O)-R^M, -NHC(O)-R^M, -NHC(O)O-R^M, en donde R^M es un grupo fenilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde

a) ambos R^W son hidrógeno; o bien

b) un R^W es hidrógeno y el otro R^W es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-carbonilo, ó di-(alquil C1-C4)amino.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cuando sean finalmente dependientes de la reivindicación 1 o de la reivindicación 3, en donde R^A es hidrógeno.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde cada Q es, de manera independiente, un enlace o una cadena alifática C₁-C₆ en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO₂, CONR, OCONR, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S, ó NR, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C6.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde cada R^M es, de manera independiente, R', o en donde cada R^M está seleccionado de halógeno, NO₂, CN, OR', SR', N(R')₂, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')₂, NR'CO₂R', C(O)R', CO₂R', OC(O)R', C(O)N(R')₂, OC(O)N(R')₂, SOR', SO₂R', SO₂N(R')₂, NR'SO₂R', NR'SO₂N(R')₂, C(O)C(O)R', ó C(O)CH₂C(O)R'.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde R' es hidrógeno;

en donde R' es un grupo alifático C1-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, u OCHF₂, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquilo C1-C4)-, -CO₂-. -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO₂-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO₂N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO₂- ó -N(alquil C1-C4)SO₂N(alquil C1-C4)-;

en donde R' es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF₃, CHF₂, OCF_3, OCHF₂, ó alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO₂-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO₂-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO₂N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO₂-, ó -N(alquil C1-C4)SO₂N(alquil C1-C4)-;

en donde R' es un sistema anular bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, ó alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO₂-, -OCO-. -N(alquil C1-C4)CO₂-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO₂N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO₂-, ó -N(alquil C1-C4)SO₂N(alquil C1-C4)-;

o bien

en donde dos ocurrencias de R' son tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO₂-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO₂-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO₂N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO₂-, ó -N(alquil C1-C4)SO₂N(alquil C1-C4)-.

14. El compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3-13, cuando sean finalmente dependientes de la reivindicación 1 o de la reivindicación 3, en donde el anillo A es:

en donde:

J está seleccionado de C(O), C(R⁵)₂, =N-, -NR^6b, ó =CR^6a;

K está seleccionado de C(O), SO₂, =N-, -NR^6b, =CR^6b, ó C(R⁵)₂;

cada R⁵ es, de manera independiente, hidrógeno, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH₂, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)₂;

cada R^6a y R^6b está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno, halo, CN, -OH, -O-alifático C1-C6, NH₂, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)₂, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH₂, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)₂, fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^M, o bien un anillo de heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros, que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO₂, en donde dicho anillo de heterociclo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^M; o bien

R^6a y R^6b y los átomos a los cuales están unidos están combinados para formar un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, dihidrotienilo, o dihidrotiopiranilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^M.

15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde el anillo A está seleccionado de:

por ejemplo en donde el anillo A es a-i.

16. Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos:

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una composición que comprenda dicho compuesto, para uso en el tratamiento, control, mejoría, o reducción del riesgo de una enfermedad o trastornos en la cual está implicado el receptor de CGRP en un paciente.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso según la reivindicación 18, en donde dicha enfermedad o trastorno está seleccionada de dolor de cabeza; migraña; cefalea en acúmulos; cefalea crónica del tipo tensional; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor ocular; dolor dental; diabetes melitus no dependiente de insulina; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad bronquial; asma; choque; sepsis; síndrome de abstinencia de opiáceos; tolerancia a la morfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; trauma cerebral; epilepsia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades cutáneas; enrojecimiento cutáneo neurogénico; rosácea cutánea y eritema; acúfeno; enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, cistitis.