Uso de un agente que es capaz de inhibir la unión de CD30 a CD30L,

en que el agente es seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un anticuerpo que es específico para CD30L;

(b) un anticuerpo no agonista que es específico para CD30; y

(c) un polipéptido CD30 soluble que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:

(i) los aminoácidos 19-390 del polipéptido CD30 humano de la ID. SEC. nº 6;

(ii) un fragmento de la secuencia de (i), en que dicho fragmento es capaz de unirse a CD30L; y

(iii) un polipéptido ligante de CD30, que tiene una identidad de al menos 90% con respecto a los aminoácidos 19-390 de la ID. SEC. nº 6,

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artritis, la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso sistémico en un paciente

Antagonistas de CD30 o CD30L para usar en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias crónicas y autoinmunes.

Campo del invento

Este invento se refiere a usos de agentes que bloquean la interacción entre CD30 y CD30L, en la preparación de medicamentos para tratar la artritis, la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso sistémico.

Fundamento del invento

CD30 y su ligando, CD30L, son proteínas de membrana de las superfamilias de TNFR y ligandos de TNF, respectivamente, y se expresan en diversas células linfoides y mieloides. CD30 fue descrito por vez primera como un antígeno en células de pacientes con enfermedad de Hodgkin y, actualmente, se utiliza mucho como un marcador clínico para un número de malignidades hematológicas [para una revisión, véase Horie y Watanabe, Immunol. 10: 457-470 (1998)]. En el suero humano se encuentra una forma soluble y naturalmente presente de la proteína CD30, y los niveles de esta proteína están elevados en diversos estados patológicos que incluyen infecciones víricas, estados alérgicos y autoinmunes y enfermedades neoplásicas.

CD30 y CD30L se expresan en células T y parece que están implicados en la regulación del sistema inmune. Su expresión en células T depende de una activación. Se ha comunicado que CD30 es un marcador específico de células T de tipo T_H2 [Romagnani, J. Leukocyte Biol. 57: 726 (1995); Romagnani, J. Clin. Immunol. 15: 121-129 (1995)]. Los subconjuntos T_H1 y T_H2 de células T CD4⁺ se pueden distinguir basándose en qué citocinas expresan predominantemente. Aunque, en realidad, las células T individuales pueden secretar mezclas de estos dos grupos de citocinas, las reacciones inmunes crónicas están a menudo dominadas por un tipo u otro de células T CD4⁺. Se considera generalmente que las células T que producen citocinas T_H2, que incluyen IL-4, son mediadores de reacciones alérgicas. Se ha sugerido que la detección de células T CD30⁺ circulantes podría servir como un marcador para estados alérgicos dominados por T_H2, tal como la dermatitis atópica [Yamamoto et al., Allergy 55: 1011-18 (2000)]; sin embargo, la correlación entre la expresión de CD30 y el fenotipo T_H2 no se ha mantenido en pie a lo largo del tiempo [véanse, por ejemplo, Bengtsson et al., J. Leukocyte Biol. 58: 683 (1996); y Hamann et al., J. Immunol. 156: 1387-91 (1996)]. Basándose en experimentos en que se utiliza un modelo de diabetes en ratón, se ha propuesto también que la señalización mediada por CD30 puede proteger frente a la enfermedad autoinmune [Kurts et al., Nature 398: 341-344 (1999)]. Otros han comunicado que IL-4 suprarregula, mientras que IFN-? infrarregula, la expresión de CD30 en células T activadas [Nakamura et al., J. Immunol. 158: 2090-98 (1997); Gilfillan et al., J. Immunol. 160: 2180-87 (1998)].

El ligando naturalmente presente de CD30, CD30L, es una glicoproteína de membrana de tipo II que se une específicamente con CD30, lo que desencadena que CD30 transmita una señal a través de su dominio citoplásmico. En el Documento U.S. 5.480.981 se describe el aislamiento de cDNAs de ratón y ser humano que codifican CD30L. Además de expresarse en células T activadas, CD30L se expresa en monocitos/macrófagos, granulocitos y un subconjunto de células B (véase, por ejemplo, el Documento U.S. 5.480.981). Se ha comunicado que CD30L induce la diferenciación de células B murinas y la proliferación de células T activadas, en presencia de un coestímulo anti-CD3 [véase, por ejemplo, Smith et al., Cell 7: 1349-1360 (1993)]. Además, se ha comunicado que CD30L presenta una "señalización inversa"; es decir, el CD30L de la superficie celular que se expresa en neutrófilos y células T de sangre periférica puede ser activado por entrecruzamiento para estimular actividades metabólicas en esas células [Wiley et al., J. Immunol. 157: 3235-39 (1996)]. En el Documento WO 99/40187 se describe el uso de ácidos nucleicos, derivados de los mismos y sustancias ligantes secuencialmente específicas que inhiben la expresión del antígeno CD30.

Existe la necesidad de comprender mejor las actividades biológicas de CD30 y CD30L y de explotar este conocimiento en el tratamiento de enfermedades humanas.

Sumario del invento

De acuerdo con este invento, se proporciona un agente como el definido en las reivindicaciones, capaz de inhibir la unión de CD30 a CD30L, para uso en el tratamiento de la artritis, la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso sistémico. El agente puede ser administrado al paciente de acuerdo con un régimen de dosis y frecuencia de administración que sea adecuado para provocar una mejora continua en al menos un indicador que refleja la gravedad del estado del paciente. Se considera que la mejora es continua si el paciente presenta la mejora en al menos dos ocasiones separadas por al menos un día. El agente puede ser formulado en una preparación farmacéutica fisiológicamente aceptable, que puede ser envasada con un material escrito que describa el uso precedente. Además, se puede administrar un inhibidor de la interacción CD30/CD30L de acuerdo con este invento concurrentemente con otros tratamientos que se utilizan para tratar el mismo trastorno. En una realización preferida, el paciente es un ser humano.

En el invento, los agentes para uso en el tratamiento de la artritis, la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso sistémico incluyen un anticuerpo que es específico para CD30L, un anticuerpo no agonista que es específico para CD30, y un polipéptido CD30 soluble que comprende toda, o parte de, la región extracelular de CD30 humano. En la ID. SEC. nº 6 se muestran las secuencias de nucleótidos y aminoácidos del CD30 humano. Los polipéptidos CD30 adecuados para uso como agentes terapéuticos incluyen proteínas que comprenden los aminoácidos 19-390 de la ID. SEC. nº 6, o un fragmento de los mismos que conserva la capacidad para unirse a CD30L, incluyendo polipéptidos que tienen una identidad de secuencia de al menos 90%, al menos 95%, al menos 97,5%, o al menos 99%, y muy preferiblemente al menos 99,5%, con respecto a los aminoácidos 19-390 de la ID. SEC. nº 6. Se espera que dichos polipéptidos, si se administran in vivo, se unan con el CD30L endógeno, interfiriendo por ello en la interacción entre el CD30 endógeno y el CD30L endógeno. Si se desea, dichos polipéptidos pueden ser conjugados con otro componente, normalmente otra proteína, que promueve la oligomerización. Un componente adecuado para este fin es la región Fc de una molécula inmunoglobulínica. Los agentes que antagonizan la interacción CD30/CD30L pueden ser utilizados para preparar una preparación farmacéutica para ser administrada de acuerdo con el invento, ya sea sola o ya sea concurrentemente con otros tratamientos. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden ser envasadas con un material escrito que describa los usos anteriormente descritos.

Los agentes terapéuticos aquí descritos que inhiben la interacción CD30/CD30L pueden ser utilizados para tratar diversas enfermedades, como se define en las reivindicaciones, incluyendo diversos estados artríticos. Por ejemplo, se puede tratar la artritis reumatoide con los antagonistas de CD30/CD30L que se describieron anteriormente.

En un aspecto del invento, el agente capaz de inhibir la interacción de CD30 y CD30L, como se define en las reivindicaciones, es utilizado concurrentemente con un segundo agente que es capaz de antagonizar a TNF-a, IL-1a, IL-1ß o IL-4, para tratar la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico o la artritis.

Como un ejemplo, los trastornos médicos precedentes pueden ser tratados con un anticuerpo específico para CD30L, utilizado junto con un antagonista de IL-4. El anticuerpo anti-CD30L y el antagonista de IL-4 se usan para formular preparaciones farmacéuticas con este fin y pueden ser envasados separada o conjuntamente en un envase con un material escrito que describa este uso. Los antagonistas de IL-4 adecuados para uso en este método de tratamiento incluyen, pero no se limitan a, un anticuerpo específico para IL-4, un anticuerpo específico para IL-4R y un receptor soluble de IL-4 que comprende los aminoácidos 1-207 ó 2-207 de la ID. SEC. nº 16. En una de las realizaciones preferidas del invento, un paciente aquejado de lupus eritematoso sistémico es tratado concurrentemente con un inhibidor de la interacción CD30/CD30L y un anticuerpo específico para IL-4, un anticuerpo específico para IL-4R o...

1. Uso de un agente que es capaz de inhibir la unión de CD30 a CD30L, en que el agente es seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un anticuerpo que es específico para CD30L;

(b) un anticuerpo no agonista que es específico para CD30; y

(c) un polipéptido CD30 soluble que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: