AMINOMETIL-2-IMIDAZOLES CON AFINIDAD CON LOS TRACE RECEPTORES ASOCIADOS A AMINA.

Compuestos de fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/060664.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.

Inventor/es: GALLEY, GUIDO, STALDER, HENRI, GOERGLER,ANNICK, GROEBKE ZBINDEN,KATRIN, NORCROSS,ROGER.

Fecha de Publicación: 31 de Mayo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D233/64 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

A61K31/417 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Imidazol-alquilaminas, p. ej. histamina, fentolamina.
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D233/64 C07D 233/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Aminometil-2-imidazoles con afinidad con los trace receptores asociados a amina.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

en la que

R¹ es hidrógeno o alquilo inferior;

R² es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi,

alquilo inferior sustituido por halógeno,

-(CH₂)_x-S-alquilo inferior,

-(CH₂)_x-O-alquilo inferior,

-(CH₂)_x-NHC(O)O-alquilo inferior,

-(CH₂)_x-arilo o

-(CH₂)_x-heteroarilo;

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno,

-O-(CH₂)_m-arilo,

-O-(CH₂)_m-heteroarilo,

-(CR₂)_m-arilo o

-(CR₂)_m-heteroarilo;

R es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi;

Ar es fenilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo o piridin-3-ilo;

n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, entonces los dos grupos R³ pueden o no ser el mismo;

x es 0, 1, 2 o 3;

m es 0 o 1; cuando m es 1, entonces los dos grupos R pueden o no ser el mismo;

y a sus sales farmacéuticamente activas, con la excepción de los siguientes compuestos conocidos:

bencil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina (CAS 371974-08-2) y

etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina (CAS 35294-97-4).

Los compuestos específicos excluidos del alcance de los nuevos compuestos de fórmula I, se describen por ejemplo en las referencias mencionadas más adelante o están incluidas en las bibliotecas químicas públicas.

La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.

Además, todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I también están incluidos por la presente invención.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I presentan una buena afinidad hacia los receptores relacionados con las aminas traza (TAAR), especialmente hacia los TAAR1.

Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA), trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos como la esquizofrenia, enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos como los trastornos alimentarios, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos en el consumo y asimilación de la energía, trastornos y defectos en la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y el ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) tienen un importante papel como neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenaje, así como su degradación y recaptación tras su liberación están extremadamente reguladas. Es conocido que un desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas es responsable de alteraciones en la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5]. Una segunda clase de compuestos amina endógenos, las llamadas aminas traza (TA), muestran un solapamiento significativo con las aminas biogénicas clásicas respecto a su estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TA incluyen la p-tiramina, ß-feniletilamina, triptamina y octopamina, y están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos a niveles generalmente menores que las aminas biogénicas clásicas [6].

Su desregulación se ha relacionado con diferentes enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión [7], y con otros estados como el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, migraña, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias y trastornos alimentarios [8,9].

Durante mucho tiempo, los receptores específicos de las TA solamente se habían hipotetizado en base a lugares de unión anatómicamente discretos y de alta afinidad de las TA en el SNC de los humanos y otros mamíferos [10,11]. De forma concordante, se creía que los efectos farmacológicos de las TA estaban mediados por la bien conocida maquinaria de las aminas biogénicas clásicas, mediante la estimulación de su liberación, la inhibición de su recaptación o mediante una "reacción cruzada" con sus sistemas de receptores [9,12,13]. Esta visión cambió significativamente con la reciente identificación de muchos miembros de una nueva familia de GPCR, los receptores relacionados con las aminas traza (TAAR) [7,14], Existen 9 genes de TAAR en humano (lo que incluye 3 pseudogenes) y 16 genes en ratón (lo que incluye 1 pseudogén). Los genes de TAAR no contienen intrones (con una excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados cercanos entre ellos en el mismo segmento cromosómico. La relación filogenética de los genes de los receptores, de acuerdo con una comparación en profundidad de la similitud del farmacóforo de los GPCR, y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subfamilias diferentes [7,14]. El TAAR1 está en la primera subclase de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TA activan el TAAR1 a través de Gas. Se ha demostrado que la desregulación de las TA contribuye en la etiología de varias enfermedades como la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, la migraña, los trastornos alimentarios, los trastornos metabólicos, y por lo tanto los ligandos del TAAR1 tienen un elevado potencial en el tratamiento de estas enfermedades.

Por lo tanto, existe un gran interés en aumentar el conocimiento acerca de los receptores relacionados con las aminas traza.

Referencias utilizadas

1. Deutch, A.Y. y Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. En Fundamental Neuroscience (2ª Ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, y Squire, L.R., Eds.), págs. 193-234, Academic Press;

2. Wong, M.L. y Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;

3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;

4. Tuite, P. y Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;

5. Castellanos, F.X. y Occitano, R. (2002) Neurociencia of patentizo-déficit/hiperactividad sordera: the escarche flor endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;

6. Usdin, E. y Sandler, M. Eds. (1984), Trace Amines and the brain, Dekker;

7. Lindemann, L. y Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;

8. Branchek, T.A. y Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth y fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;

9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;

10. Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F. (1995) A highaffinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;

11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;

12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula I

en los que

R¹ es hidrógeno o alquilo C_1-7;

R² es alquilo C_1-7, alquenilo C_2-7, alquilo C_1-7 sustituido por hidroxi,

alquilo C_1-7 sustituido por halógeno,

-(CH₂)_x-S-alquilo C_1-7,

-(CH₂)_x-O-alquilo C_1-7,

-(CH₂)_x-NHC (O) O-alquilo C_1-7,

-(CH₂)_x-arilo o

-(CH₂)_x-heteroarilo;

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-7 sustituido por halógeno,

-O-(CH₂)_m-arilo,

-O-(CH₂)_m-heteroarilo,

-(CR₂)_m-arilo o

-(CR₂)_m-heteroarilo;

R es hidrógeno, alquilo C_1-7 o hidroxi;

Ar es fenilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo o piridin-3-ilo;

n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, entonces los dos grupos R³ pueden o no ser el mismo;

x es 0, 1, 2 o 3;

m es 0 o 1; cuando m es 1, entonces los dos grupos R pueden o no ser el mismo;

y a sus sales farmacéuticamente activas, con la excepción de los siguientes compuestos conocidos:

bencil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina y

etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina.

2. Compuestos de fórmula

en los que

R¹ es hidrógeno o alquilo C_1-7;

R² es alquilo C_1-7, alquenilo C_2-7, alquilo C_1-7 sustituido por hidroxi,

alquilo C_1-7 sustituido por halógeno,

-(CH₂)_x-S-alquilo C_1-7,

-(CH₂)_x-O-alquilo C_1-7,

-(CH₂)_x-NHC (O) O-alquilo C_1-7,

-(CH₂)_x-arilo o

-(CH₂)_x-heteroarilo;

R³ es hidrógeno, alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-7 sustituido por halógeno,

-O-(CH₂)_m-arilo,

-O-(CH₂)_m-heteroarilo,

-(CR₂)_m-arilo o

-(CR₂)_m-heteroarilo;

R es hidrógeno, alquilo C_1-7 o hidroxi;

X/X¹ son independientemente CH o N, en el que X y X¹ no son N de forma simultánea;

n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, entonces los dos grupos R pueden o no ser el mismo;

x es 0, 1, 2 o 3;

m es 0 o 1; cuando m es 1, entonces los dos grupos R pueden o no ser el mismo;

y sus sales farmacéuticamente activas, con la excepción de los siguientes compuestos conocidos:

bencil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina y

etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina.

3. Compuestos de fórmula I en los que Ar es fenilo.

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en los que R² es alquilo C_1-7.

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, cuyos compuestos son

(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-metil-amina

(4-cloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-metil-amina

(1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-metil-amina

(4-fluoro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina

etil-(3-fluoro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina

(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina

(3-cloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina

(2,5-difluoro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-m-tolil-amina

(3-benciloxi-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina

(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-[3-(piridin-3-iloxi)-fenil]-amina

(3-bencil-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina

bifenil-3-il-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina

[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina

etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-fenoxi-fenil)-amina

(3-benciloxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina o

(3,4-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina.

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en los que R² es -(CH₂)_x-O-alquilo C_1-7.

7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, cuyo compuesto es (1H-imidazol-2-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-fenil-amina.

8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en los que Ar es pirimidin-2-ilo.

9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en los que Ar es pirimidin-4-ilo.

10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en los que Ar es piridin-3-ilo.

11. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, cuyo proceso comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula

para dar un compuesto de fórmula

en los que R¹, R², R³, n y Ar son como se ha definido anteriormente, o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula R^2' -CHO

para dar un compuesto de fórmula

en el que R^2' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH₂)_x-1-S-alquilo inferior, -(CH₂)_x-1-O-alquilo inferior, (CH₂)_x-1-NHC(O)O-alquilo inferior o (CH₂)_x-1-heteroarilo y los otros sustituyentes son como se ha definido anteriormente, o

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

con

para dar un compuesto de fórmula

en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, o

d) eliminar un grupo protector de compuestos de fórmulas

para dar un compuesto de fórmula

en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, o

e) reducir un compuesto de fórmula

para dar un compuesto de fórmula

y eliminar el grupo protector para dar un compuesto de fórmula I, en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, o

f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula

para dar un compuesto de fórmula

y eliminar el grupo protector para dar un compuesto de fórmula

en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, y

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siempre que se haya preparado mediante un proceso como el reivindicado en la reivindicación 11 o mediante un método equivalente.

13. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I y de compuestos

bencil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina y

etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina,

de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un medicamento como el reivindicado en la reivindicación 13 para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos alimentarios, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos en el consumo y asimilación de la energía, trastornos y defectos en la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y el ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.

15. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15 que contiene uno o más compuestos como se reivindica en la reivindicación 1 para el tratamiento de la depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA).

16. El uso de un compuesto de fórmula I y de los compuestos

bencil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina y

etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina,

de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos alimentarios, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos en el consumo y asimilación de la energía, trastornos y defectos en la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y el ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.

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