(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, hidrocloruro

(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, sal de HCl.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a una sal de un compuesto activo, que puede utilizarse en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos conocidos

Las solicitudes de Patente Internacional WO 99/57118 y WO 02/05616 describen 6-fenilfenantridinas como inhibidores de PDE4.

En la solicitud de Patente Internacional WO 99/05112 se describen 6-alquilfenantridinas sustituidas como agentes terapéuticos bronquiales.

En la solicitud de Patente Europea EP 0490823 se describen derivados de dihidroisoquinolina que se dice son útiles en el tratamiento del asma.

La Solicitud de Patente Internacional WO 00/42019 describe 6-arilfenantridinas como inhibidores de PDE4. La Solicitud de Patente Internacional WO 02/06270 describe 6-heteroarilfenantridinas como inhibidores de PDE4.

La Solicitud de Patente Internacional WO 97/35854 describe fenantridinas sustituidas en la posición 6 como inhibidores de PDE4.

Las Solicitudes de Patente Internacional WO 2004/019944 y WO 2004/019945 describen 6-fenilfenantridinas sustituidas con hidroxi como inhibidores de PDE4.

La Solicitud de Patente Internacional WO 2005/085225 describe derivados de hidroxil-6-heteroarilfenantridina como compuestos activos, cuya descripción se incorpora en esta memoria.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que la nueva sal descrita con mayor detalle a continuación tiene propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

La invención se refiere a la sal siguiente:

Es conocido por las personas expertas en la técnica que las sales, cuando se aíslan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. La invención comprende también por tanto todos los solvatos y en particular todos los hidratos de la sal de acuerdo con esta invención.

Adicionalmente, la invención incluye todas las formas tautómeras imaginables de la sal de la presente invención en forma pura y en forma de cualesquiera mezclas de las mismas.

La sal de acuerdo con la invención y sus compuestos de partida pueden prepararse, por ejemplo, de una manera como la descrita a modo de ejemplo en los ejemplos siguientes, o de modo análogo o similar al mismo, o como se describe en la Solicitud Internacional WO 2005/085225 (PCT/EP 2005/050931) cuya descripción se incorpora en esta memoria.

Las sales que se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (v.g. una cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo tal como metanol, etanol o isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al cual se añade luego el ácido deseado. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, que pueden convertirse a su vez en sales, por acidificación. De esta manera, sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente aceptables.

Opcionalmente, la sal de acuerdo con esta invención se puede convertir en un disolvente adecuado con ayuda de una base adecuada en el compuesto libre, que puede aislarse de una manera conocida per se.

Los solvatos, o particularmente los hidratos de la sal de acuerdo con esta invención se pueden preparar de una manera conocida per se, v.g. en presencia del disolvente apropiado. Los hidratos pueden obtenerse a partir de agua o de mezclas de agua con disolventes orgánicos polares (por ejemplo alcoholes, v.g. metanol, etanol o isopropanol, o cetonas, v.g. acetona).

Convenientemente, las conversiones mencionadas en esta invención pueden llevarse a cabo análogamente o de modo similar a métodos que son familiares per se para las personas expertas en la técnica.

Las personas expertas en la técnica conocen sobre la base de su conocimiento y sobre la base de aquellas rutas de síntesis que se exponen y describen en la descripción de esta invención, el modo de encontrar otras posibles rutas de síntesis para la sal de acuerdo con esta invención.

Los ejemplos que siguen ilustran la invención con mayor detalle.

En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión, h hora(s), min minutos, R_f factor de retención en la cromatografía de capa delgada, FE fórmula empírica, PM peso molecular, MS espectro de masas, M ion molecular, enc. encontrado, calc. calculado, y otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para las personas expertas.

De acuerdo con la práctica común en estereoquímica, los símbolos RS y SR se utilizan para designar la configuración específica de cada uno de los centros quirales de un racemato. Con mayor detalle, por ejemplo, el término "(2RS,4aRS,10bRS)" significa un racemato (mezcla racémica) que comprende un enantiómero que tiene la configuración (2R,4aR,10bR), teniendo el otro enantiómero la configuración (2S,4aS,10bS).

Ejemplos

Compuestos Finales

Partiendo de las bases libres apropiadas mencionadas más adelante (compuestos 1 y 2) y el ácido apropiado, pueden obtenerse las sales correspondientes, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento general siguiente, o análoga o similarmente al mismo:

Ejemplo representativo

(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, hidrocloruro

Se disuelve (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol (1,5 g; 3,6 mmol) en 9 ml de 2-propanol. La solución se calienta a 60ºC. Se añaden 760 µl (3,8 mmol) de HCl (c = 5 mol/l en 2-propanol). La solución se enfría a la temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se inocula la solución con algunos cristales del compuesto del título. Después de la cristalización, la suspensión se agita durante una noche. Los cristales se separan por filtración y se secan para obtener 0,3 g (19%) del compuesto del título (p.f.: 164ºC).

Opcionalmente, la sal arriba mencionada puede convertirse en un disolvente adecuado con ayuda de una base adecuada en el compuesto libre, que puede aislarse de una manera conocida per se.

Bases Libres

1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol

423 mg de ácido acético, (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il-éster...

1. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, hidrocloruro.

2. Una forma de solvato de la sal de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Una forma de hidrato de la sal de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma cristalina.

5. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en una forma de dosificación sólida.

6. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de enfermedades.

7. Una composición farmacéutica que comprende una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con un adyuvante y/o excipiente farmacéutico.

8. El uso de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos mediados por PDE4.

9. El uso de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus.