2,4-DI(HETERO-)ARILAMINO(-OXI)-5-PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS COMO AGENTES ANTINEOPLASICOS.

Un derivado de pirimidina de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB01/00829.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SIDERTALJE.

Inventor/es: BRADBURY, ROBERT HUGH, PEARSON, STUART, ERIC, PEASE,ELIZABETH JANET, WILLIAMS,EMMA JANE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D231/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/56 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D239/48 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-pirimidinas sustituidas como agentes antineoplásicos.

La invención se refiere a derivados de pirimidina o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus ésteres hidrolizables in vivo, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y son útiles, en consecuencia, por su actividad anticáncer (como anti-proliferación de células, anti migración de células y/o apoptosis) y, por lo tanto, son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente como el ser humano. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos o uso en la producción de un efecto anti-cáncer (antiproliferación/migración de células y/o apoptosis) en un animal de sangre caliente como el ser humano.

Una familia de proteínas intracelulares llamada ciclinas juega un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada de tal manera que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a las quinasas serina/treonina dependientes de ciclinas (CDK) y esta asociación es esencial para la actividad de las CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de cómo se combinan cada uno de estos factores para regular la actividad CDK están mal entendidos, el equilibrio entre los dos dicta si la célula progresará a través del ciclo celular o no lo hará.

La convergencia reciente de la investigación de oncogenes y de genes supresores de tumores ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogenia en tumores. Además, las CDK parecen estar aguas abajo de varias vías de señalización de oncogenes. La alteración de la regulación de la actividad de las CDK mediante la regulación por incremento de las ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las vías de señalización mitógenas y la proliferación de células tumorales.

Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de las quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y fase G1-S, respectivamente) deben tener valor como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas de mamífero.

Además, se cree que la inhibición de la quinasa de adhesión focal (FAK), que está implicada en las vías de transducción de señal, induce apoptosis (muerte celular) y/o inhibe la migración celular y un inhibidor de la FAK puede por lo tanto tener valor como agente anti-cáncer.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos 2-4-pirimidina inhiben sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular que muestran selectividad por las CDK2, CDK4 y CDK6, y también inhiben a la FAK y, por eso, poseen propiedades anti-cáncer (anti-migración/anti-proliferación de las células y/o apoptosis). Se espera que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de patologías asociadas con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Los derivados de pirimidina que tienen actividad inhibidora de las CDK y de la FAK se describen en WO-A-00/53595, WO-A-00/12485 y WO-A-00/39101, publicados después de la fecha de prioridad de la presente invención. Comparado con el contenido reivindicado por la presente invención, los compuestos de estas referencias tienen cadenas de componente alquilo más largas como sustituyentes en los grupos Q1/Q2.

Los derivados de pirimidina que tienen grupos heterocíclicos enlazados directamente en la posición 4 del anillo de pirimidina que son inhibidores de la quinasa C de la proteína e inhibidores de la tirosina quinasa específica del receptor EGF se describen en WO-A-95/09852 y EP-A-564409.

De acuerdo con la invención se ha proporcionado un derivado de pirimidina de la fórmula (I):


en la que:

Q1 y Q2 se seleccionan independientemente del arilo o del heteroarilo ligado al carbono; y uno de Q1 y Q2 o ambos, Q1 y Q2, es sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N-(alquilo C1-2)amino, N,N-di-(alquilo C1-2)amino, fenilo, grupo heterocíclico, fenoxi, grupo O-heterocíclico, alquilo C1-2 sustituido, alcoxi C1-2 sustituido, alcoxi C1-2-carbonilo sustituido, N-(alquilo C1-2)amino sustituido, alcoxi C1-2-alquilo C1-2 sustituido, alquenilo C2-4 sustituido y alquinilo C2-4 sustituido; en donde dichos sustituyentes para alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-carbonilo, N-(alquil C1-2)amino, alcoxi C1-2-alquilo C2-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, fenilo, grupo heterocíclico, benzoílo, grupo-C(O)-heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2, N'-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)ureido, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)sulfamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo y alcanoil C1-4-amino; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoílo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Ra; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rb;

G es -O- o -NR2-;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rc;

R1 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C1-3)amino, N,N-di-(alquil C1-3)amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C1-3 [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, amino, N-(alquil C1-3)amino, N,N-di-(alquil C1-3)amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C3-5 [opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C3-5, alcoxi C1-3, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, carboxi y alcoxi C1-3-carbonilo;

Q1 se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, [en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rd], alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituida por hidroxi], N'-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil...

 

Reivindicaciones:

1. Un derivado de pirimidina de fórmula (I):


en la que:

Q1 y Q2 se seleccionan independientemente del arilo o del heteroarilo ligado al carbono; y uno de entre Q1 y Q2 o los dos, Q1 y Q2, es sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N-(alquil C1-2)-amino, N,N-2-di-(alquil C1-2)-amino, fenilo, grupo heterocíclico, fenoxi, grupo-O-heterocíclico, alquilo C1-2 sustituido, alcoxi C1-2 sustituido, alcoxi C1-2-carbonilo sustituido, N-(alquil C1-2)amino sustituido, alcoxi C1-2-alquilo C1-2 sustituido, alquenilo C2-4 sustituido y alquinilo C2-4 sustituido; en donde dichos sustituyentes para alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-carbonilo, N-(alquil C1-2)-amino, alcoxi C1-2-alquilo C1-2, alquenilo C2-4 y alquinil C2-4 se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, fenilo, grupo heterocíclico, benzoílo, grupo-C(O)-heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2, N'-(alquil C1-4)ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)ureido, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)sulfamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo y alcanoil C1-4-amino; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoílo o heterocíclico se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Ra; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rb;

G es -O- o -NR2-;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6; en donde dicho alquiloC1-6, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rc;

R1 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C1-3)amino, N,N-di-(alquil C1-3)amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C1-3 [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, amino, N-(alquil C1-3)amino, N,N-di-(alquil C1-3)amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C3-5 [opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C3-5, alcoxi C1-3, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, carboxi y alcoxi C1-3-carbonilo;

Q1 se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, [en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rd], alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituida con hidroxi], N'-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)-amino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo y alcanoíl C1-4-amino;

y de forma independiente, también, o además de los sustituyentes anteriores, Q1 puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C3-8 o grupo heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Re; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rf;

Q1 se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4 [en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, y alcoxi C1-4 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rg], alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N'-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)-amino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo, alquenil C2-4-oxi, alquinil C2-4-oxi y alcanoíl C1-4-amino;

y, de forma independiente, también, o además de los sustituyentes anteriores, Q2 puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C3-8 o un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C3-8 o grupo heterocíclico puede estar, opcionalmente, susituido en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Rh; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Ri;

Rc, Rd y Rg se seleccionan, de forma independiente, de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)-amino, alcanoílo C1-4, alcanoíl C1-4-oxi, alcoxi C1-4,

alcoxi (C1-4)-carbonilo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo, alcanoíl C1-4-amino, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2, alquil C1-4-sulfonilamino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N-(alquil C1-4)2-carbamoílo, fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocíclico; en donde dicho fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-8 o grupo heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Rj; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rk;

Ra, Re, Rh y Rj se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino o hidroxi], alquenilo C2-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C2-4, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, alcanoílo C1-4, alcanoíl C1-4-oxi, alcoxi C1-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C1-4-carbonilo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alcanoil C1-4-amino, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2, alquil C1-4-sulfonilamino, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocíclico; y

Rb, Rf, Ri y Rk se seleccionan, de forma independiente, de alquilo C1-4, alcanoílo C1-4, alquil C1-4-sulfonilo, carbamoílo, N-(alquil C1-4)-carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)-carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.

en donde arilo es un anillo de carbonos monocíclico o bicíclico, completa o parcialmente insaturado, que contiene 4-12 átomos, un heteroarilo unido a un carbono es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros completamente insaturados de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, y un grupo heterocíclico es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se especifique otra cosa, pueden estar unidos a carbono o a nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede, opcionalmente, ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre en el anillo puede, opcionalmente, ser oxidado para formar óxido u óxidos de S.

2. Un derivado de pirimidina según la reivindicación 1, en el que Q1 es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.

3. Un derivado de pirimidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Q2 es fenilo o piridilo o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.

4. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de entre Q1 y Q2, o los dos, Q1 y Q2, se sustituye en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de dimetilamino, 4-metilpiperazino, aminometilo, 2-hidroxietoximetilo, succinimid-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 2-aminoetilo, piperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-3-iloxi, carboximetoxi, 1-metilpiperid-2-ilmetoxi, 1-metilpiperid-3-ilmetoxi, piperid-4-ilmetoxi, 4-isopropilpiperazinocarbonilmetoxi, 2-ftalimid-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-(4-metilpiperazino)etoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-aminoetinilo, 2-dimetilaminoetinilo, 2-metilaminoetinilo, 2-(3-hidroxiquinuclidin-3-il)etinilo, 2-morfolinoetoximetilo, 2-dietilaminoetoximetilo, 2-pirrolidin-1-iletoximetilo, 2-(4-metilpiperazino)etoximetilo, 2-dietilaminoetoxicarbonilo, 2-piperidinoetilamino o 2-isopropilaminoetilamino o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.

5. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Q1 es sustituido en la posición para- o meta- respecto a -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.

6. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que G es -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.

7. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es hidrógeno, cloro o bromo o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.

8. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que Q2 es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.

9. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado de:

4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-dimetilaminoetoxi)anilino]pirimidina;

4-anilino-5-bromo-2-[4-(carboximetoxi)anilino]pirimidina;

4-anilino-5-bromo-2-[4-(1-metilpiperid-4-iloxi)anilino]pirimidina;

4-(6-metilpirid-2-il)-5-bromo-2-[4-(2-piperid-1-iletilamino)anilino]pirimidina;

4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-isopropilaminoetilamino)anilino]pirimidina; o

4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-metilamino-1-propinil)anilino]pirimidina;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.

10. Un procedimiento para preparar un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionado de:

a) para compuestos de fórmula (I) donde G es -NR2-; hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):


en la que L es un grupo desplazable como se define más adelante, con un compuesto de fórmula (III):


donde G es -NR2-;

b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):


en la que L es un grupo desplazable como se define más adelante, con un compuesto de fórmula (V):


y después, si es necesario:

i) transformar un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

ii) retirar cualquier grupo protector

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hodrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un procedimiento de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, como el ser humano.

13. Un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como medicamento.

14. El uso de un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer, inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) y/o un efecto inhibidor de la FAK (inductor de anti-migración celular y/o de apoptosis) en un animal de sangre caliente, como el ser humano.


 

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Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]

Derivado de dihidropiridazin-3,5-diona, del 15 de Julio de 2020, de CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA: Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: **(Ver fórmula)** en donde R1, R4 y R5 se definen […]

Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias, del 15 de Julio de 2020, de Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; […]

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