Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV.

Un compuesto de fórmula **Fórmula**

o una forma estereoquímicamente isómera de la misma, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, en donde:

cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo;

R7 es hidrógeno; halo; C1-6alquilo;

R8 es hidrógeno; halo; C1-6alquilo,

R4 es ciano o aminocarbonilo;

R9 es -CH≥CH-CN;

R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono- y di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo , tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo; o R5 es C1-6alquilo sustituido con dos radicales C1-6alquiloxi;

R6 es hidrógeno o C1-6alquilo; o

R5 and R6 considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo;

X es -NR1- -O-;

cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C

(≥O)-, -S-, -S(≥O)r-;

cada r es independientemente 1 o 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/053111.

Solicitante: Janssen R&D Ireland.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: Eastgate Village Eastgate, Little Island, County Cork IRLANDA.

Inventor/es: GUILLEMONT,JEROME,EMILE,GEORGES, PAUGAM,MIKAËL, DELEST,BRUNO FRANÇOIS MARIE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/18 (para el VIH)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)

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Fragmento de la descripción:

Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV.

Esta invencion se refiere a pirimidinas 5-amido-sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicacion del HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) , la preparacion de las mismas y composiciones farmaceuticas que 5 comprenden estos compuestos.

La resistencia del virus HIV contra los farmacos HIV disponibles actualmente continua siendo una causa importante de fracaso de la terapia. Esto ha conducido a la introduccion de terapia de combinacion de dos o mas agentes anti-HIV que tienen normalmente un perfil de actividad diferente. Un progreso importante se logro por la introduccion de la terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa) , que ha dado como resultado una reduccion importante 10 de la morbilidad y mortalidad en las poblaciones de pacientes del HIV tratadas con ella. La HAART implica diversas combinaciones de inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NRTIs) , inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores de proteasas (PIs) . Pero incluso estas terapias multifarmaco no eliminan por completo HIV y el tratamiento de larga duracion conduce a menudo a multifarmaco-resistencia. En muchos casos, el virus resistente es transmitido a individuos recien infectados, dando como resultado opciones limitadas de la terapia para tales pacientes naif al farmaco.

Por consiguiente, existe una necesidad continuada de nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean eficaces contra HIV. Nuevos tipos de agentes anti-HIV, diferentes en estructura quimica y perfil de actividad son necesarios en nuevos tipos de terapia de combinacion. El descubrimiento de tales ingredientes activos es por consiguiente una meta a alcanzar sumamente deseable.

La presente invencion tiene como objetivo proporcionar nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicacion del HIV. WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 dan a conocer ciertas aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicacion del HIV. US 2005/0209221 da a conocer una serie de pirimidina-carboxamidas utiles en el tratamiento de la inflamacion, inhibicion de la activacion y proliferacion de celulas T, y otras enfermedades autoinmunes.

Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 2001, 11, 2235-2239 da a conocer pirimidinas 5-sustituidas que actuan como inhibidores del HIV.

Los compuestos de la invencion difieren de los compuestos de la tecnica anterior en lo que respecta a su estructura asi como a su perfil farmacologico. Se ha encontrado que la introduccion de ciertos sustituyentes en la posicion 5 de pirimidinas especificamente sustituidas da como resultado compuestos, que actuan favorablemente no solo en terminos de su capacidad para inhibir la replicacion del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) , sino tambien por su capacidad mejorada para inhibir la replicacion de cepas mutantes, en particular cepas que se han vuelto resistentes a uno o mas farmacos NNRTI conocidos, cepas a las que se hace referencia como cepas HIV multifarmaco-resistentes.

Asi, en un aspecto, la presente invencion concierne a compuestos de formula las formas estereoquimicamente isomeras, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables de las mismas, los hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables de las mismas, los N-oxidos de las mismas, en donde cada R1 es independientemente hidrogeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo;

R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrogeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1

6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di (C1-6alquil) amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C (=O) R10; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, o -C (=O) R10; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C (=O) R10; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, o -C (=O) R10;

R4 y R9 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6 -alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di (C1-6alquil) amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C (=O) R10;

-S (=O) rR10; -NH-S (=O) rR10; -NHC (=O) H; -C (=O) NHNH2; -NHC (=O) R10; Het; -Y-Het; C1-12alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R10, Het o con C1-6alquiloxi; C2-12alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R10, Het o con C1-6alquiloxi; C212alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, -C (=O) -R10, Het, o con C1-6alquiloxi;

R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi C16alquiloxi, ciano, amino, mono- y di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido opcionalmente con uno o dos Radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, arilC16alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo; o R5 es C1-6alquilo sustituido con dos radicales C1-6alquiloxi;

R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo;

piperazinilo; piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo;

cada R10 es independientemente C1-6alquilo, amino, mono-o di (C1-6alquil) amino, o polihalo-C1-6alquilo;

X es -NR1-, -O-, -C (=O) -, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S (=O) r-;

cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C (=O) -, -S-, -S (=O) r-;

cada r es independientemente 1 o 2;

cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi ciano, C1-6alquiloxi, C2-12alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;

cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono y di (C1-6alquil) -aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C16alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het, y -Y-Het.

Como se utiliza anteriormente o mas adelante en esta memoria, C1-4alquilo como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2- butilo; 2-metilpropilo, t.butilo; C1-6alquilo como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono tales como el grupo definido para C1-4alquilo y 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y analogos; C1-2alquilo define metilo o etilo; C3-7cicloalquilo es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferidos entre C1-6alquilo son C1-4alquilo o C1-2alquilo.

Preferidos entre C3-7cicloalquilo son ciclopentilo y ciclohexilo.

El termino "C2-6alquenilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de formula

o una forma estereoquimicamente isomera de la misma, o una sal de adicion farmaceuticamente aceptable de la 5 misma, o un hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o un N-oxido del mismo, en donde:

cada R1 es independientemente hidrogeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo; R7 es hidrogeno; halo; C1-6alquilo;

R8 es hidrogeno; halo; C1-6alquilo, R4 es ciano o aminocarbonilo;

R9 es -CH=CH-CN; R5

es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C16alquiloxi, ciano, amino, mono- y di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo , tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo, C1

6alquiloxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo; o R5 es C1-6alquilo sustituido con dos radicalesC1-6alquiloxi;

R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o R5

and R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo;

X es -NR1- -O-;

cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C (=O) -, -S-, -S (=O) r-;

cada r es independientemente 1 o 2;

cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo,

benzotiazolilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-12alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;

cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo,

hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono y di (C1-6alquil) -amino-C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C37cicloalquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het, y -Y-Het.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es hidrogeno.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en donde R7 es C1-4 alquilo y R8 es C1-4 alquilo.

4. Un compuesto deacuerdoconuna cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, di-C16alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido con dos radicales C1-6alquilo , tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, C1-6alquiloxi-carbonilo, y C3-7cicloalquilo;

R6 es hidrogeno o C1-6 alquilo; o R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan sustituidos forman morfolinilo; piperazinilo sustituido con C1-6 alquilo.

5. Un compuesto deacuerdoconuna cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es C3-7cicloalquilo;

C1-6alquiloxi; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, C16alquilcarbonilamino, arilo, Het, C1-6alquiloxicarbonilo; R6 es hidrogeno.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es C1-6 alquilo sustituido con un radical seleccionado de ciano, Het.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada Het es

independientemente piridilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un radical seleccionado de C1-6 alquilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada arilo es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con C1-6 alquilo, amino, mono- o di-C1-6 alquil-amino, C16 alquiloxi, arilsulfonilo, Het.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde Het es tiadiazolilo.

10. Una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.