Nuevos derivados de oximas y su uso como moduladores alostéricos de los receptores del glutamato metabotrópico.

Un compuesto de la fórmula general (I)**Fórmula**

en la que:

R1, R2, R3 y R4 representan cada uno independientemente un grupo -L-R, en el que:

L se selecciona entre un enlace, alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10 o alquinileno C2-C10, en donde dicho alquileno, dicho alquenileno o dicho alquinileno están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -CF3, -CN, -OH o -NH2, y adicionalmente, en donde una o más unidades de -CH2- comprendidas en dicho alquileno, dicho alquenileno o dicho alquinileno están cada una reemplazada opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente entre: -O-, -NR11-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO2-;

R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C10, halógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR11R12, -OR11 , -SR11 , -SOR11 , -SO2R11, -CF3 o -CN, en donde dicho arilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo opcionalmente sustituido o dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -O

(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, o -L1-R13 ; Cada uno de R11 y R12

se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CF3, en donde dicho alquilo opcionalmente sustituido, dicho arilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo opcionalmente sustituido o dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -O(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; L1 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10 o alquinileno C2-C10, en donde una o dos unidades de -CH2- comprendidas en dicho alquileno, dicho alquenileno o dicho alquinileno están cada una reemplazada opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente entre -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4), -CO-, -S-, -SO- o -SO2-;

R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente 35 sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), -OH, -O(alquilo C1-C4), -SH, -S(alquilo C1-C4), -CF3 o -CN, en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo opcionalmente sustituido o dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -O(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -O(alquilo C1-C4), -COOH, -COO(alquilo C1-C4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -CON(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

A es un resto bicíclico correspondiente a la fórmula (II):**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/066537.

Solicitante: Domain Therapeutics.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: Bioparc Boulevard Sébastien Brandt 67400 Illkirch Graffenstaden FRANCIA.

Inventor/es: SCHANN, STEPHAN, GIETHLEN,BRUNO, MORICE,Christophe, MAYER,STANISLAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/473 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/22 (Anxiolíticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/18 (Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/16 (Medicamentos contra el Parkinson)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/14 (para el tratamiento de movimientos anormales, p.ej. corea, disquinesia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D311/68 (con átomos de nitrógeno unidos directamente en la posición 4)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de oximas y su uso como moduladores alostéricos de los receptores del glutamato metabotrópico

La presente invención proporciona nuevos derivados de oximas de la fórmula general (I), composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de dolencias asociadas con la señalización y/o las funciones y/o los estados glitamatérgicos alterados, que se pueden ver afectadas por la alteración del nivel o la señalización del glutamato en mamíferos, tal como se define en las reivindicaciones. La presente invención proporciona además nuevos derivados de oximas de la fórmula general (I) que consisten en moduladores de los receptores del sistema nervioso sensibles a glutamato, lo que los convierte en particularmente adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos neurológicos y/o psiquiátricos agudos y crónicos. En realizaciones particulares, los nuevos derivados de oximas de la invención son moduladores de los receptores del glutamato metabotrópico (mGluR). La invención proporciona además moduladores alostéricos positivos de los mGluR y de forma más específica moduladores alostéricos positivos de los mGluR4.

Se ha demostrado que las rutas glutamatérgicas están claramente implicadas en la fisiopatología de numerosos daños y lesiones neuronales. Muchos trastornos del sistema nervioso incluyendo la epilepsia y los procesos degenerativos crónicos o agudos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 23), pero también la demencia inducida por SIDA, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal, retinopatía, ictus, isquemia, hipoxia, hipoglucemia y diversas lesiones cerebrales traumáticas, implican la muerte de neuronas producida por un desequilibrio en los niveles de glutamato. Se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por fármacos, por ejemplo, los efectos neurotóxicos de la metanfetamina (METH) sobre las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado, podrían realmente estar mediadas por una estimulación excesiva de los receptores del glutamato (Stephans SE y Yamamoto BK, Synapse 17(3), 23-9, 1994). Se han observado también efectos de tipo antidepresivo y ansiolítico de los compuestos que actúan sobre el glutamato en ratones, lo que sugiere que la transmisión glutamatérgica está implicada en la patofisiología de los trastornos afectivos tales como la depresión mayor, la esquizofrenia y la ansiedad (Palucha A et al., Pharmacol. Ther. 115(1), 116-47, 27; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 249-17, 23; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 3(1), 25-31,29). En consecuencia, cualquier compuesto que pueda modular la señalización o función glutamatérgica constituiría un compuesto terapéutico prometedor para muchos trastornos del sistema nervioso.

Además, los compuestos que modulan el nivel o la señalización del glutamato pueden ser de gran valor terapéutico para las enfermedades y/o trastornos no mediados directamente por los niveles de glutamato y/o por el funcionamiento incorrecto de los receptores del glutamato, pero que podrían verse afectados por la alteración de los niveles o la

señalización del glutamato.

En el sistema nervioso central (SNC), L-glutamato (Glu) es el principal neurotransmisor excitador y se denomina aminoácido excitador (EAA), y el ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor. El equilibrio entre excitación e inhibición es de máxima importancia para las funciones del SNC, y las disfunciones de cualquiera de los dos pueden estar relacionadas con diversos trastornos neurológicos.

El glutamato se distribuye de forma ubicua en el sistema nervioso en elevadas concentraciones, especialmente en el cerebro y en la médula espinal de los mamíferos, donde actúa en varias sinapsis excitadoras que están implicadas de esta forma en virtualmente todas las funciones fisiológicas tal como el control motor, la visión, el control central del corazón, los procesos de aprendizaje y de memoria. Sin embargo, un gran número de estudios han establecido que la comunicación celular que implica el glutamato puede conducir también a un mecanismo de destrucción celular. Esta combinación de actividades neuroexcitadoras y propiedades neurotóxicas se denomina excitotoxicidad.

Glutamato funciona a través de dos clases de receptores (Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 269-45, 2). La primera clase de receptores del glutamato se acopla directamente con la apertura de los canales catiónicos en la membrana celular de las neuronas. Por tanto, se denominan receptores del glutamato ionotrópicos (IGluR). Los IGluR se dividen en tres subtipos, que se denominan de acuerdo con la acción de despolarización de sus agonistas selectivos: N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA), y ácido kaínico (KA). La segunda clase de receptor de glutamato consiste en receptores acoplados a la proteína G (GPCR) denominados receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). Estos mGluR se localizan pre y post-sinápticamente. Están acoplados a sistemas múltiples de segundos mensajeros y su papel es regular la actividad de los canales iónicos o las enzimas produciendo segundos mensajeros mediante la unión de proteínas G al GTP (Conn PJ y Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 25-37, 1997). Aunque por lo general no están implicados en la transmisión sinóptica rápida, los mGluR modulan la eficacia de las sinapsis regulando tanto los canales postsinápticos como sus receptores, o bien la liberación presináptica o la recaptación del glutamato. Por lo tanto, los mGluR tienen un importante papel en varios procesos fisiológicos tales como la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo de la transmisión sinóptica, la regulación de los reflejos baroreceptores, el aprendizaje espacial, el aprendizaje motor, y la integración postural y cinética.

Hasta la fecha, se han clonado ocho mGluR y se han clasificado en tres grupos de acuerdo con sus homologías de secuencia, propiedades farmacológicas y mecanismos de transducción de la señal. El grupo I está constituido por mGluRI y mGluR5, el grupo II por mGluR2 y mGluR3 y el grupo III por mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 (Pin JP y Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Discord., 1(3), 297-317, 22; Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(1), 1431-76, 1999).

Los moduladores de los mGluR se pueden clasificar en dos familias dependiendo de su sitio de interacción con el receptor (véase Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 269-45, 2 para revisión). La primera familia consiste en moduladores ortostéricos (o moduladores competitivos) que pueden interactuar con el sitio de unión al glutamato de los mGluR, que se localiza en la parte grande del extremo N extracelular (aproximadamente 56 aminoácidos). Por lo tanto, son análogos del glutamato y constituyen una familia altamente polar de ligandos. Los ejemplos de moduladores ortostéricos son S-DHPG o LY-367385 para los mGluR del grupo I, LY-35474 o (2R-4R)-APDC para los mGluR del grupo II y ACPT-I o LAP4 para los mGluR del grupo III. La segunda familia de los moduladores de mGluR consiste en moduladores alostéñcos que interactúan con un sitio diferente del sitio activo extracelular del receptor (véase Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 53-41,28 para la revisión). Su acción da como resultado una modulación de los efectos inducidos por el glutamato del ligando endógeno. Los ejemplos de dichos moduladores alostéricos son Ro-674853, MPEP o JNJ16259685 para los mGluRs del grupo I y CBiPES, LY181837 o LY487379 para los mGluR del grupo II.

Para los mGluR del grupo III, los ejemplos de moduladores alostéricos que se han descrito hasta ahora para los mGluR... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1, R2, R3 y R4 representan cada uno independientemente un grupo -L-R, en el que:

L se selecciona entre un enlace, alquileno C1-C1, alquenileno C2-C1 o alquinileno C2-C1, en donde dicho alquileno, dicho alquenileno o dicho alquinileno están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -CF3, -CN, -OH o -NH2, y adicionalmente, en donde una o más unidades de -CH2- comprendidas en dicho alquileno, dicho alquenileno o dicho alquinileno están cada una reemplazada opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente entre: -O-, -NR11-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO2-;

R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C1, halógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR11R12, -OR11, -SR , -SOR11, -SO2R11, -CF3 o -CN, en donde dicho arilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo opcionalmente sustituido o dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquil Ci-C4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil Ci-C4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, o -L1-R13;

Cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C1 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CF3, en donde dicho alquilo opcionalmente sustituido, dicho arilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo opclonalmente sustituido o dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil Ci-C4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

L1 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-C1, alquenileno C2-C1 o alquinileno C2-C1, en donde una o dos unidades de -CH2- comprendidas en dicho alquileno, dicho alquenileno o dicho alquinileno están cada una reemplazada opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente entre -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4), -CO-, -S-, -SO- o -SO2-;

R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquil CrC4)(alquilo CrC4), -OH, -(alquilo C1-C4), -SH, -S(alquilo C1-C4), -CF3 o -CN, en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo opcionalmente sustituido o dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -(alquilo C1-C4), -COOH, -COO(alquilo C1-C4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquil Ci-C4)(alquilo CrC4), en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -CON(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4), en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

A es un resto bicíclico correspondiente a la fórmula (II):

x9'...x3

x? J? X6" [X5£

que puede ser saturado o insaturado, y en la que: n es o 1;

cada uno de X1 a X6 se selecciona independientemente entre N, N(Rx1), CÍR*2), C(Rx2)(Rx3), O, S, S(O), S()2 o C(O); X7 es N o N(Rx1);

cualquiera de los grupos X1 a X7 que contienen un átomo de nitrógeno pueden formar un grupo N-óxido; cada uno de X8 y X9 se selecciona independientemente entre N, C o C(Rx2);

cada Rx1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, -OH, -(alquilo C1-C4) o -(alquilen CrC4)-fenilo; y

cada Rx2 y cada Rx3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -(alquilo C1-C4), -COOH, -COO(alquilo C1-C4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquil Ci-C4)(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil Ci-C4)(alquilo C1-C4), en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) o dicho -CON(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo,

en donde dicho profármaco es un éster o una amida de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxílico, un derivado de aciloxi de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo, una amida de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo amino, o un compuesto de fórmula (I) en el que el grupo oxima -OH está en forma de un grupo O-acil-oxima, un grupo O-alquil-oxima, un grupo O-dialquilfosfiniloxi, un grupo O-ácido fosfórico o un grupo O-ácido sulfúrico,

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6O alquinileno C2-C6, en donde una o dos unidades de -CH2- comprendidas en dicho alquileno, dicho alquenileno o dicho alquinileno están cada una reemplazada opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente entre -O-, -NR11-, -CO- o -S-.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R se selecciona entre: hidrógeno; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 5 o 6 átomos de anillo, en donde 1,2, o 3 átomos de anillo se seleccionan cada uno independientemente entre O, S, o N y los otros átomos de anillo son átomos de carbono; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 1 átomos de anillo, en donde uno o más átomos de anillo se seleccionan cada uno independientemente entre O, S o N y los otros átomos de anillo son átomos de carbono; -NH(alquilo CrC4); -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4); o -(alquilo C1-C4); en donde dicho arilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo opcionalmente sustituido o dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo CrC4), -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo CrC4 de dicho -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, o -L-R13.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R4 son cada uno hidrógeno, uno de R2 y R3 es hidrógeno, y el otro

de R2 y R3 se selecciona entre: hidrógeno; alquilo C1-C4; -(alquilen CrC3)--(alquilo C1-C2); -(alquilen C2-C4)-fenilo; -OH; -(alquilo C1-C4); -(alquilen Ci-C2)--(alquilo C1-C2); -(alquilen Ci-C4)-morfolinilo; -(alquilen CrC4)-fenilo; -(alquilen Ci-C4)-imidazolilo; -(alquilen C1-C4)-pirrolidinilo, -(alquilen Ci-C4)-piper¡d¡n¡lo; -(alqu¡len Ci-C4)-morfolinilo; -(alquilen CrC4)-oxazepanilo; -(alquilen Ci-C4)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo);

-(alquilen Ci-C4)-p¡peraz¡nilen-(alqu¡lo C1-C4); o -(alquilen CrC4)-diazepanilen-(alquilo C1-C4); en donde el resto fenilo, el resto imidazolilo, el resto pirrolidinilo, el resto piperidinilo, el resto morfolinilo, el resto oxazepanilo, el resto 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, el resto piperazinileno y el resto diazepanileno están cada uno opcionalmente sustituidos con uno omás grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -CF3, alquilo C1-C4, -(alquilen CrC4)-OH, -(alquilen CrC4)--(alquilo C1-C4), -OH, -(alquilo C1-C4), --(alquilen Ci-C4)--(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil Ci-C4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 es hidrógeno.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es un resto bicíclico correspondiente a la

fórmula (II) como se ha definido en la reivindicación 1, en donde el primer anillo del resto bicíclico, anillo que está

engarzado al resto del compuesto de la fórmula general (I), es aromático.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es uno de los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en átomos de carbono del anillo con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) en donde los dos restos alquilo C1-C4 de dicho -N(alquil CrC4)(alquilo C1-C4) están opcionalmente engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, en donde cada Rx1 (si está presente) se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, -OH o 1 -(alquilo C1-C4), y además, en donde cada Rx4 (si está presente) se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-C4, o los dos grupos Rx4 (si están presentes) son cada uno independientemente alquilo C1-C4 y están engarzados mutuamente para formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre:

2-¡soquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima;

7-bromo-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima;

7-bromo-2-isoquinolin-3-il-6-met¡l-cromen-4-ona oxima;

6-bromo-2-isoqu¡nolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-¡soquinolin-3-il-6-metil-cromen-4-ona oxima;

6- fluoro-2-isoquinolin-3-¡l-cromen-4-ona oxima;

6,8-difluoro-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 8-cloro-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 4-fluoro-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona-(Z)-oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-trifluorometoxi-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-trifluorometil-cromen-4-ona oxima; 2-((7-fluoro-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-((7-metoxi-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-((6,7-dimetoxi-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-((6-metil-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-((7-cloro-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-((5-bromo-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-((5-hidroxi-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-((5-metoxi-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-feniletinil-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-((E)-estinl)-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-fenetil-cromen-4-ona oxima;

7- etinil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-(piridin-2-il-etinil)-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-(piridin-2-il-etinil)-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-(piridin-4-il)etinil-cromen-4-ona oxima; 7-((4-dimetilaminofenil)etinil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-(3-metoxifenil)etinil-cromen-4-ona oxima; 7-((3-aminofenil)etinil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 7-((3-hidroxifenil)etinil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-(4-metoxifenil)etinil-cromen-4-ona oxima; 7-((2-clorofenil)etinil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 7-((3-dimetilamino-prop-1-inil)-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-ciclopropil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-isoquinolin-3-il-6-(pirrolidin-1 -il)-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-(vinil)-cromen-4-ona oxima;

6-etil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-ciano-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-dimetilamino-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-(morfolin-4-il-metil)-cromen-4-ona oxima; 6-hidroxi-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-metoxi-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-(2-metoxi-etoxi)-cromen-4-ona oxima;

6- ((2-dimetilamino-etoxi)-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-fenil-cromen-4-ona oxima;

7- ((4-bifenil)-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-isoquinolin-3-il-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-cromen-4-ona oxima; 2-lsoquinolin-3-il-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-feniletinil}-cromen-4-ona oxima; 2-lsoquinolin-3-il-7-{3-metilaminofeniletinil}-cromen-4-ona oxima; 7-((4-Hidroxi-but-1-inil)-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-lsoquinolin-3-il-7-[3-(2-metoxi-etoxi)-feniletinil]-cromen-4-ona oxima; 2-lsoquinolin-3-il-7-[3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1-inil]-cromen-4-ona oxima;

7-but-3-en-1 -inil-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-metoxi-cromen-4-ona oxima; 2-isoquinolin-3-il-7-(2-metoxi-etoxi)-cromen-4-ona oxima; 7-ciano-2-isoquinolin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-isoquinolin-3-il-7-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-prop-1 -inil]-cromen-4-ona oxima; 2-((7-hidroxi-isoquinolin-3-il)-cromen-4-ona oxima;

2-[2,6]Naftiridin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-[1,6]Naftiridin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-Pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 2-((5,7-dimetil-Pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il)-cromen-4-ona oxima;

2-((6-bromo-Pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il)-cromen-4-ona oxima;

6-bromo-2-Pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-metoxietoxi-2-Pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-((1 -Bencil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-cromen-4-ona oxima; 2-Tieno[2,3-c]piridin-5-il-cromen-4-ona oxima;

2-Tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima;

2- lsoquinolin-3-il-3-metil-cromen-4-ona oxima;

3- {4-[(E)-Hidroxiimino]-4H-cromen-2-il}-2H-isoquinolin-1-ona;

2-lmidazo[1,2-c]pirimidin-7-il-cromen-4-ona oxima;

2-((1 H-Pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-cromen-4-ona oxima;

2-((1 -Hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-cromen-4-ona oxima;

2-((1 -Metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-cromen-4-ona oxima;

2-((1 -Metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-cromen-4-ona oxima;

6-Hidroxi-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-Tiazolo[5,4-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-((3-Metoxi-propil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((3-Dimetilamino-propoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((3-Morfolin-4-il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2,3-Dihidroxi-propoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-Pirrolidin-1 -il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-Piperidin-1 -il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2-d¡metilamino-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2-dietilamino-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-Pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-((S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-((S)-2-metoximet¡lpirrolidin-1-il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-((R)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(4-dimetilamino-pipendin-1-il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2-ciclopentilamino-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((3-morfolin-4-il-propoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((4-morfolin-4-il-butil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((4,4-d if luoro-piperidin-1 -il)-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-¡l-cromen-4-ona oxima; 6-{2-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-etoxi}-2-pirrolo[1,2-c]p¡r¡midin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-lmidazol-1 -il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((3-morfolin-4-il-propil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-(((Z)-3-Morfolin-4-il-propenil))-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(3-metoxi-piperidin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-quinazolin-2-il-cromen-4-ona oxima;

6-[((1S,4S)-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-6-[2-(4-tnfluorometil-pipendin-1-il)-etoxi]-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima; (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4-((hidroxiimino)-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-4H-cromeno-6-carboxílico; 6-((2-[1,4]bipiperidinil-1 -il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-[1,4]oxazepan-4-il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6- [2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

7- [3-(3-dimetilamino-propoxi)-feniletinil]-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2-amino-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-Morfolin-4-il-etoxi)-2-(8aH-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il)-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(4,4-Dif luoro-piperidin-1 -il)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-lmidazol-1 -il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(4-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2-Morfolin-4-il-etoxi)-2-tieno[3,2-c]pindin-6-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(4,4-Dif luoro-piperidin-1-il)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]pindin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2-imidazol-1-il-etoxi)2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(4-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(3,3-Dif luoro-piperidin-1-il)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-((3-Piridin-4-il-propoxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-((3-Piridin-3-il-propoxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-Piridin-4-il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-Pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-cromen-4-ona, oxima; 6-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona, oxima;

5- Metoxi-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-¡l-cromen-4-ona oxima;

6- [2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]p¡rimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

2-Pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etoxi]-cromen-4-ona oxima;

7- ((2-Morfolin-4-il-etoxi)-2-pirrolo[1,2-c]p¡rim¡din-3-il-cromen-4-ona oxima; 7-((3-Morfolin-4-il-propoxi)-2-p¡rrolo[1,2-c]p¡rimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[((4-Fluoro-bencilamino)-metil]-2-p¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-met¡l}-2-p¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-Fenetiloxi-2-pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(Pindin-4-iloxi)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(Pindin-3-iloxi)-etoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6- [3-(Pindin-3-iloxi)-propoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; N-(4-Fluoro-fenil)-2-{4-hidroxiimino-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-4H-cromen-6-iloxi}-acetamida; N-(4-Fluoro-fenil)-2-{4-hidroxiimino-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-4H-cromen-6-iloxi}-N-metil-acetamida; N-(5-Fluoro-piridin-2-il)-2-{4-hidroxiimino-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-4H-cromen-6-iloxi}-acetamida;

2-Pirrolo[1,2-c]pinmidin-3-il-5-tnfluorometil-cromen-4-ona oxima;

2-((7-terc-Butil-pirrolo[1,2-c]p¡r¡mid¡n-3-il)-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-cromen-4-ona oxima;

7- ((2-Morfolin-4-il-etoxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-cromen-4-ona oxima;

5-((2-Morfol¡n-4-¡l-etox¡)-2-p¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

5- ((3-Morfol¡n-4-¡l-propox¡)-2-p¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6- ((2-Morfolin-4-il-etoxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-cromen-4-ona oxima;

6-((3-Pindin-4-il-propoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-((2-Fenox¡-etox¡)-2-p¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((3-Fenoxi-propoxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-[3-(3-Fluoro-fenoxi)-propoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima; 6-[3-(3,4-D¡fluoro-fenoxi)-propoxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-cromen-4-ona oxima;

6-((2-[1,4]Oxazepan-4-il-etoxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-[2-(4-fluoro-pipendin-1-il)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima;

6-[2-(1,1 -Dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-etoxi]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; 6-((1-Pirimidin-2-il-piperidin-4-iloxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima;

6-((3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2]bipindinil-4-iloxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-cromen-4-ona oxima; o

una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en el que dicho profármaco es un derivado de aciloxi de un compuesto que contiene un grupo hidroxilo, una amida de un compuesto que contiene un grupo amino, o un compuesto en el que el grupo oxima -OH está en forma de un grupo O-acil-oxima, un grupo O-alquil-oxima, un grupo O-dialquilfosfiniloxi, un grupo O-ácido fosfórico o un grupo O-ácido sulfúrico.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

1. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamento.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento o la prevención de una dolencia asociada con la señalización y/o las funciones glutamatérgicas alteradas, o una dolencia que se pueda ver afectada por una alteración del nivel o de la señalización del glutamato, en donde dicha dolencia asociada con la señalización y/o las funciones glutamatérgicas alteradas, o dicha dolencia que se puede ver afectada por una alteración del nivel o de la señalización del glutamato se selecciona entre demencias, parkinsonismo y trastornos del movimiento, esclerosis múltiple y enfermedades desmielinantes, dolor agudo o crónico, trastornos de la ansiedad, esquizofrenia, diabetes o cánceres.

12. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichas demencias se seleccionan entre: demencias del tipo del Alzheimer (DAT); enfermedad de Alzhelmer, enfermedad de Pick; demencias vasculares; enfermedad de cuerpos de Lewy; demencias debidas a enfermedades metabólicas, tóxicas y de deficiencias, incluyendo alcoholismo, hipotiroidismo y deficiencia de vitamina B12; complejo de demencia asociado a SIDA; enfermedad de Creutzfeld-Jakob; o encefalopatía espongiforme subaguda atípica.

13. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichos parkinsonismo y trastornos del movimiento se seleccionan entre: enfermedad de Parkinson; atrofia multisistémica; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; degeneración hepatolenticular; corea, incluyendo enfermedad de Huntington y hemibalismo; atetosis; distonías, incluyendo tortícolis espasmódica, trastorno del movimiento ocupacional, y síndrome de Gilíes de la Tourette; discinesias tardías o inducidas por fármacos; temblores; o mioclonías.

14. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que

dichos trastornos de ansiedad se seleccionan entre: trastornos de pánico, fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés o trastornos de ansiedad generalizados;

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, o el compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha composición farmacéutica o dicho compuesto es para administrarse mediante una cualquiera de: una ruta oral; una ruta tópica, incluyendo ruta transdérmica, intranasal, ocular, bucal, o sublingual; ruta parenteral utilizando técnicas de inyección o técnicas de infusión, incluyendo ruta subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, intraesternal, intraventricular, intrauretral o intracraneal; ruta pulmonar, incluyendo mediante tratamiento de inhalación o insuflación; ruta gastrointestinal; ruta intrauterina; ruta intraocular; ruta subcutánea; ruta oftálmica, incluyendo mediante ruta intravítrea o ruta intracameral; ruta rectal o ruta vaginal.

16. Un método para identificar un agente que se una al receptor 4 del glutamato metabotrópico (mGluR4), que comprende las siguientes etapas:

(a) poner en contacto mGluR4 con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho compuesto está radiomarcado o marcado con fluorescencia, en condiciones que permiten la unión del compuesto con mGluR4, generando de esta forma un compuesto unido marcado;

(b) detectar una señal que corresponde a la cantidad del compuesto unido marcado en ausencia del agente de ensayo;

(c) poner en contacto el compuesto unido marcado con un agente de ensayo;

(d) detectar una señal que corresponde a la cantidad del compuesto unido marcado en presencia del agente de

ensayo;y

(e) comparar la señal detectada en la etapa (d) con la señal detectada en la etapa (b) para determinar si el agente de ensayo se une a mGluR4.