Un compuesto de fórmula general (I):

Nuevos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por PPAR.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Más específicamente, los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR), en particular el subtipo PPARd.

Antecedentes de la invención

La arteriopatía coronaria (AC) es la principal causa de fallecimientos en pacientes con diabetes Tipo 2 y síndrome metabólico (es decir, pacientes que están incluidos en la categoría del "cuarteto mortal" de tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad).

Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidindionas antidiabéticas presentan por separado actividades reductoras de triglicéridos eficaces aunque no están patentes ni son suficientemente eficaces para ser una terapia individual de elección para la dislipidemia observada a menudo en pacientes con diabetes Tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidindionas también reducen de forma evidente los niveles de glucosa en circulación de modelos animales y humanos de diabetes Tipo 2. Sin embargo, los compuestos de clase fibrato no tienen efectos beneficiosos sobre la glucemia. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidindionas y fibratos ejercen su acción activando distintos factores de transcripción de la familia del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), dando como resultado un aumento y disminución de la expresión de enzimas específicas y apolipoproteínas, respectivamente, ambas elementos clave en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos, por un lado, son activadores de PPARa, actuando principalmente en el hígado. Las tiazolidindionas, por otro lado, son ligandos de alta afinidad para PPAR?, actuando principalmente en el tejido adiposo.

El tejido adiposo desempeña un papel fundamental en la homeostasis de lípidos y en el mantenimiento del equilibrio energético en vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma de triglicéridos durante periodos de aporte nutricional y la liberan en forma de ácidos grasos libres en los momentos de privación nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un procedimiento de diferenciación continuo a lo largo de la vida. Existen muchas evidencias que apuntan hacia el papel fundamental de la activación de PPAR? en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Diversas proteínas altamente especializadas se inducen durante la diferenciación de los adipocitos, estando implicadas la mayoría de ellas en el almacenamiento y metabolismo de lípidos. La relación exacta entre la activación de PPAR? y los cambios en el metabolismo de la glucosa, más particularmente una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo, aún no se ha aclarado. Una posible relación es a través de los ácidos grasos libres de manera que la activación de PPAR? induce la Lipoproteína Lipasa (LPL), la Proteína de Transporte de Ácido Graso (FATP) y Acil-CoA Sintetasa (ACS) en el tejido adiposo, pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez, reduce la concentración de ácidos grasos libres en plasma drásticamente y, debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con altas velocidades metabólicas finalmente cambian de oxidación de ácido graso a oxidación de glucosa con una disminución de la resistencia a la insulina como consecuencia.

El PPARa está implicado en la estimulación de la ß-oxidación de ácidos grasos. En roedores, el cambio mediado por PPARa en la expresión de los genes implicado en el metabolismo del ácido graso se encuentra en la base del fenómeno de la proliferación de peroxisoma, una respuesta celular pleyotrópica, limitada fundamentalmente al hígado y al riñón, y que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisoma no se observa en el hombre. Además de su papel en la proliferación de peroxisoma en roedores, el PPARa está implicado también en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto, al menos parcialmente, se basa en una regulación transcripcional mediada por PPARa de las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de los fibratos y ácidos grasos también implica PPARa y puede resumirse de la siguiente manera:

(I) un aumento de la lipólisis y aclaramiento de las partículas remanentes, debido a cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación de ácido graso celular y su posterior conversión en derivados de acil-CoA por la inducción de la proteína de unión de ácido graso y acil-CoA sintasa, (III) una inducción de las rutas de ß-oxidación de ácido graso, (IV) una reducción en la síntesis de ácido graso y triglicéridos y, finalmente, (V) una disminución en la producción de VLDL. Por lo tanto, tanto el catabolismo potenciado de partículas ricas en triglicéridos como una secreción reducida de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.

Inicialmente, se informó de que la activación de PPARd no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos. (Berger et al., J. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pág. 6718-6725). Posteriormente, se ha demostrado que la activación de PPARd conduce a un aumento de los niveles de colesterol HDL en ratones dbldb (Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además, cuando se dosifica un agonista de PPARd a monos rhesus obesos de edad intermedia, resistentes a insulina, se provoca un aumento drástico dependiente de la dosis en el colesterol HDL en suero mientras que se reducen los niveles de LDL denso, pequeño, triglicéridos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311). El mismo documento mostraba también que la activación de PPARd aumentaba el módulo A1 de unión a ATP transportador de colesterol inverso e inducía un flujo de salida de colesterol específico para apolipoproteína A1. La implicación de PPARd en la oxidación de ácido graso en los músculos se corroboró adicionalmente en PPARa knoCk-out mice. Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) que mostraba que los altos niveles de PPARd en músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPARa. Tomadas juntas, estas observaciones sugieren que la activación de PPARd es útil en el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta (documento WO 01/00603).

Se ha informado de numerosos compuestos de PPARd que son útiles en el tratamiento de hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (documentos WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14299, WO 01/799197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847).

La disminución de glucosa como un único procedimiento no supera las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico. Por lo tanto, los nuevos tratamientos de diabetes Tipo 2 y síndrome metabólico deben tener como objetivo reducir tanto la hipertrigliceridemia manifiesta asociada con estos síndromes como el alivio de la hiperglucemia.

Esto indica que la investigación para compuestos que presentan diversos grados de activación de PPARa, PPAR? y PPARd debería conducir al descubrimiento de fármacos eficaces para la reducción de triglicéridos y/o colesterol y/o glucosa que tengan un gran potencial en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad), enfermedades cardiovasculares (incluyendo aterosclerosis) e hipercolesterolemia.

En el documento WO 97/48674, se han descrito diversos diarilos antimicrobianos como agentes anti-infecciosos. La invención comprende compuestos de fórmula:

en la que L puede seleccionarse entre el grupo constituido por N, CH y C; G, E pueden seleccionarse independientemente entre, entre otros, fenilo, fenilo sustituido...

1. Un compuesto de fórmula general (I):

en la que X₁ es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-67, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi C_1-6, cicloalcoxi C_3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_1-8 tio, ariltio, cicloalquil C_3-6 tio, alquil C_1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_1-6 sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C_1-6 amido, arilamido, alquil C_1-6 aminocarbonilo, alquil C_1-6 amino, dialquil C_1-6 amino o cicloalquil C_3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

X₂ es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, cicloalcoxi C_3-6, alquil C_1-6 tio, cicloalquil C_3-6 tio, alquil C_1-6 amino, dialquil C_1-6 amino o cicloalquil C_3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

X₃ es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_1-6, cicloalcoxi C_3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_1-6 tio, ariltio, cicloalquil C_3-6 tio, alquil C_1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_1-6 sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C_1-6 amido, arilamido, alquil C_1-6 aminocarbonilo, alquil C_1-6 amino, dialquil C_1-6 amino o cicloalquil C_3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

Ar es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi o ciano; o

• alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_1-6, cicloalcoxi C_3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_1-6 tio, ariltio o cicloalquil C_3-6 tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

Y₁ es O o S; y

Y₂ es O o S; y

Z es -(CH₂)_n- en la que n es 1, 2 ó 3; y

R₁ es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre

• alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_1-6, cicloalcoxi C_3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_1-6 tio, ariltio o cicloalquil C_3-6 tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

R₂ es hidrógeno, alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alqueninilo C_4-6 o arilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X₁ es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-6, arilo, alcoxi C_1-6, alquil C_1-6 sulfonilo o alquil C_1-6 sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X₁ es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-6, arilo, alcoxi C_1-6, alquil C_1-6 sulfonilo o alquil C_1-6 sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X₁ es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6, arilo o perhalometilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X₁ es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenilo o trifluorometilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que X₁ es fenilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X₁ es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6, arilo o perhalometilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que X₁ es furilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6, fenilo o trifluorometilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X₁ es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6, fenilo o trifluorometilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X₁ es benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6, fenilo o trifluorometilo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X₂ es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-6 o alcoxi C_1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X₂ es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-6 o alcoxi C_1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que X₂ es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que X₂ es fenileno.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X₂ es benzofuranileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-6 o alcoxi C_1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que X₂ es benzofuranileno opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X₃ es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-67, alcoxi C_1-6, alquil C_1-6 sulfonilo o alquil C_1-6 sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X₃ es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquil C_1-6 sulfonilo o alquil C_1-6 sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que X₃ es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 en el que X₃ es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_1-6 o perhalometilo.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que X₃ es fenilo.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que X₃ es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6 o perhalometilo.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X₃ es furilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6 o trifluorometilo.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X₃ es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6 o trifluorometilo.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X₃ es benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6 o trifluorometilo.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X₃ es benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_1-6 o trifluorometilo.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi o ciano; o

• alquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_1-6, cicloalcoxi C_3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_1-6 tio, ariltio o cicloalquil C_3-6, tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con metilo.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que Ar es fenileno.

31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y₁ es S.

32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y₂ es O.

33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.

34. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre alquilo C_1-6, aralquilo, alcoxi C_1-6, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R₁ es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre alquilo C_1-6 o alcoxi C_1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R₁ es hidrógeno.

37. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R₂ es hidrógeno.

38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R₂ es metilo o etilo.

39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es:

ácido (E/Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E/Z){4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, que es:

ácido {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-[1,1';4',1''] terfenil-4''-il-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético;

ácido (E/Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-(furan-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

ácido (E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

ácido [4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético;

ácido (E/Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, que es:

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E/Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E/Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;

ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E/Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E/Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

42. Una combinación de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 y una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.

43. La combinación de acuerdo con la reivindicación 42 en la que la una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se seleccionan entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados con obesidad.

44. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 42 ó 43, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

45. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44 en forma de monodosis, que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de y especialmente preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg por día de compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.

46. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44 o la reivindicación 45 para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

47. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, una combinación como se ha definido en la reivindicación 42 ó 43, o una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, para su uso como un medicamento.

48. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR).

49. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 1; diabetes Tipo 2; dislipidemia; síndrome X incluyendo síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad; enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis; e hipercolesterolemia.

50. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención de hiperglucemia e hiperlipidemia.

51. Un procedimiento para preparar un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, procedimiento que se selecciona entre (A) a (F), a continuación:

(A) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que X₂ y X₃ se definen como en la reivindicación 1 y en la que HIg es bromo o yodo, mediante un procedimiento de tipo Wittig con (EtO)₂PO(CHR₁)COOR₆ en la que R₆ es un grupo alquilo y R₁ se define como en la reivindicación 1, en presencia de una base dando un compuesto de fórmula (III)

en la que X₂, X₃, R₁ y R₆ son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, y reducir el compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IV)

en la que X₂, X₃ y R₁ son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV), en la que X₂, X₃ y R₁ son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, excepto que cuando X₂ o X₃ están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que protegerse con un compuesto de fórmula (V)

en la que Y₁, Ar, Y₂, Z y R₂ se definen como en la reivindicación 1, excepto que R₂ no es hidrógeno en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo para obtener un compuesto de fórmula (VI)

en la que X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ no es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un ácido borónico o con un derivado de tributilestaño de X₁ en condiciones de acoplamiento apropiadas dando un compuesto de fórmula (I), en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ no es hidrógeno; o

(B) Saponificar química o enzimáticamente un compuesto de fórmula (I) en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ se definen como en la reivindicación 1, excepto que R₂ no es hidrógeno, dando un compuesto de fórmula (I) en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ es hidrógeno; o

(C) Saponificar química o enzimáticamente un compuesto de fórmula (VI) en la que X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁, y R₂ se definen como en la reivindicación 1, excepto que R₂ no es hidrógeno, y en la que HIg es bromo o yodo, dando un compuesto de fórmula (VI) en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un derivado de ácido borónico de X₁ en condiciones de acoplamiento apropiadas dando un compuesto de fórmula (I), en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ es hidrógeno; o

(D) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

en la que X₁, X₂ y X₃ se definen como en la reivindicación 1; mediante un procedimiento de tipo Wittig con (EtO)₂PO(CHR₁)COOR₆, en la que R₆ es un grupo alquilo y R₁ se define como en la reivindicación 1, en presencia de una base dando un compuesto de fórmula(VIII)

en la que X₁, X₂, X₃, R₁ y R₆ se definen como en el caso anterior, y

reducir el compuesto de fórmula (VIII) en la que X₁, X₂, X₃, R₁ y R₆ son como se han definido anteriormente dando un compuesto de fórmula (IX)

en la que X₁, X₂, X₃ y R₁ se definen como en el caso anterior, y

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX), en la que X₁, X₂ y X₃, y R₁ son como se han definido anteriormente, excepto que cuando X₁, X₂ o X₃ están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que protegerse con un compuesto de fórmula (V) como se ha definido en el procedimiento (A) anterior, en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo para obtener un compuesto de fórmula (I), en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ no es hidrógeno; o

(E) Convertir la funcionalidad -OH en el compuesto de fórmula (IX) como se ha definido en el procedimiento (D) anterior, en un grupo saliente apropiado (L) tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno o triflato dando un compuesto de fórmula (X)

en la que X₁, X₂, X₃, R₁ y L son como se han definido anteriormente,

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (V) como se ha definido en el procedimiento (A) anterior, dando un compuesto de fórmula (I) en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ no es hidrógeno; o

(F) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI)

en la que X₁ y X₂ son como se ha definido en la reivindicación 1, con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina dando un compuesto de fórmula (XII)

en la que X₁ y X₂ son como se han definido anteriormente,

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII), con paraformaldehído en presencia de una base fuerte, dando un compuesto de fórmula (XIII)

en la que X₁ y X₂ son como se han definido anteriormente,

reducir el compuesto de fórmula (XIII), con LiAIH en presencia de una base, seguido de tratamiento con carbonato de dimetilo y yodo dando un compuesto de fórmula (XIV)

en la que X₁ y X₂ son como se han definido anteriormente,

convertir la función hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIV) en un grupo saliente (L), como se describe en (E), dando un compuesto de fórmula (XV)

en la que X₁ y X₂ son como se han definido anteriormente y L es un grupo saliente tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno o triflato,

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV), con el compuesto de fórmula (V), como se ha definido en el procedimiento (A), dando un compuesto de fórmula (XVI)

en la que X₁, X₂, Y₁, Y₂, Ar, Z y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₂ no es hidrógeno,

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI), con X₂-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio, y tri (t-butil)fosfina dando el compuesto de fórmula (I), en la que X₁, X₂, X₃, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ y R₂ son como se han definido anteriormente, excepto que R₁ es hidrógeno y R₂ no es hidrógeno;

y, opcionalmente, convertir el producto de cualquiera de (A) a (F) en una sal farmacéuticamente aceptable.