Procedimiento para la preparación de compuestos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

**Fórmula**

o una sal del mismo, en donde "a" es 0, 1, 2, 3, ó 4; cada R1 es independientemente entre sí, halo otrifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4, R5 y R6 son,independientemente entre sí, hidrógeno o halo; comprendiendo el procedimiento los pasos de:

(a) reacción de un compuesto de fórmula 1: **Fórmula**

o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2: **Fórmula**

en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula 3: **Fórmula**

Procedimiento para la preparación de compuestos de 4-[2- (2- fluorofenoximetil) fenil]piperidina ANTECEDENTES DE LA INVENCION

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a procedimientos y productos intermedios para la preparación de compuestos de 4-[2- (2-fluorofenoximetil) fenil]piperidina que tienen una actividad de escrotonina (5-HT) y son inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina (NE) .

ACTUAL ESTADO DE LA TECNICA

El dolor es una sensación desagradable y una experiencia emocional asociada con una actual o potencial lesión en un tejido, o descrita en términos de dicha lesión (International Association for the Study of Pain (IASP) , Pain Terminology, (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) , Terminología del Dolor) . El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo, o más allá del tiempo esperado para que se cure una lesión (American Pain Society. "Pain Control in the Primar y Care Setting" (Sociedad Americana del Dolor "Control del Dolor en el

Ambito de la Atención Primaria", 2006: 15) . El dolor neuropático es un dolor iniciado o causado por una lesión primaria o una disfunción del sistema nervioso. El dolor neuropático periférico tiene lugar cuando la lesión o la disfunción afecta al sistema nervioso periférico, y el dolor neuropático central cuando la lesión o disfunción afecta el sistema nervioso central (IASP) .

Varios tipos de agentes terapéuticos se emplean corrientemente para tratar el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos, la serotonina y los inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina, los ligandos del canal del calcio (por ejemplo, la gabapentina, y la pregabalina) , la lidocaína tópica y los agonistas opiáceos (por ejemplo, la morfina, el oxicodone, la metadona, el levoríanol, y el tramadol) .

Los compuestos de 4-[2- (2-fluorofenoximetil) fenil]piperidina que se describen en la presente inhiben la reabsorción tanto de la serotonina como de la norepinefrina uniendo la serotonina y la norepinefrina a transportadores. Existe una necesidad para disponer de un proceso eficiente de preparación de dichos compuestos.

La patente WO 2006/097766 describe ciertos arilsulfonil benciléteres como antagonistas de la 5-HT2A. El ejemplo 1 describe la reacción del 2-fluorofenol con el 1- (bromometil) -4-fenilsulfonil) benceno.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invención proporcionan nuevos productos intermedios y procesos para la preparación de compuestos de los cuales se ha descubierto que poseen una actividad inhibidora de la reabsorción de la serotonina y una actividad inhibidora de la reabsorción de la norepinefrina.

Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

o una sal de la misma, en donde: a es 0, 1, 2, 3, ó 4; cada R1 es, independientemente entre sí, halo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5 y R6 son independientemente entre sí, hidrógeno o halo; el procedimiento comprende los pasos de:

(a) reacción de un compuesto de fórmula 1:

o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2:

en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula 3:

o una sal del mismo, en donde L es un grupo lábil, y P es un grupo protector de amino; y

(b) eliminando el grupo protector de amino P, del compuesto de fórmula 3 ó una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula I ó una sal del mismo.

En una versión, el compuesto de fórmula I, es la 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. En otra versión, el compuesto de fórmula 1 se define como:

(a) R3 y R5 son hidrógeno, y: 20 (i) R4 es flúor, R6 es flúor y a es 0;

(ii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 1 y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo, ó 6- fluoro;

(iii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 2 y R1 es 4-5-difluoro, 4, 6-difluoro, ó 5, 6-difluoro;

(iv) R4 es flúor, R6 es cloro, y a es 0;

(v) R4 es cloro, R6 es flúor, y a es 0; ó 25 (vi) R4 es bromo, R6 es cloro, y a es 0; ó

(b) R3 y R4 son hidrógeno, R5 es flúor, R6 es cloro, y

(i) a es 0; 30 (ii) a es 1 y R1 es 5-fluoro ó 6-fluoro; ó

(iii) a es 2 y R1 es 4, 6-difluoro; ó

(c) R4 y R5 son hidrógeno, R6 es flúor, y

(i) R3 es flúor y a es 0;

(ii) R3 es flúor, a es 1 y R1 es 3-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo, ó 6-fluoro; 5 (iii) R3 es flúor, a es 2 y R1 es 4, 6-difluoro, ó

(iv) R3 es cloro o metilo y a es 0; ó

(d) R3, R4, y R5 son hidrógeno y;

(i) R6 es H, y a es 0

(ii) R6 es H, a es 1, y R1 es 5-fluoro ó 6-fluoro (iii) R6 es flúor y a es 0;

(iv) R6 es flúor, a es 1 y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, ó 6-fluoro;

(v) R6 es flúor, a es 2 y R1 es 4-5-difluoro, ó 4, 6-difluoro; 15 (vi) R6 es cloro, y a es 0;

(vii) R6 es cloro, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 6-fluoro, ó 5-trifluorometilo;

(viii) R6 es cloro, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro; ó

(ix) R6 es bromo y a es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 ó una sal del mismo, el cual procedimiento comprende los pasos de:

(a) reacción de un compuesto de fórmula 4:

o una sal del mismo, con un agente reductor, para proporcionar un compuesto de fórmula 5:

o una sal del mismo; y

(b) convirtiendo el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 5 ó una sal del mismo, en un grupo lábil, L, para proporcionar un compuesto de fórmula 1 ó una sal del mismo.

Todavía otro aspecto de la invención se refiere a nuevos productos intermedios empleados en los 35 procedimientos de la invención. En uno de dichos aspectos de la invención, los nuevos productos intermedios tienen la fórmula I:

o una sal del mismo, en donde: L es bromo, yodo o –OS (O2) -R, en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, y el fenilo está opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo o nitro; a es 0, 1, 2, 3, ó 4; cada R1 independientemente entre sí, halo o trifluorometilo; y P es un grupo protector de amino.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I:

y compuestos de fórmula 1:

o una sal del mismo.

El número entero "a" es 0, 1, 2, 3 ó 4. En una versión particular, "a" es 0 ( R1 no existe) , 1 ó 2. Cada grupo R1 es independientemente entre sí, halo o trifluorometilo. El grupo R3 es hidrógeno, halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cada grupo R4, R5 y R6 es independientemente entre sí, hidrógeno o halo. En una versión particular, a es 0. En otra versión, "a" es 0. R3 y R5 son hidrógeno y R4 y R6 son flúor.

DEFINICIONES

Cuando se describen los compuestos, composiciones, métodos, y procedimientos de la invención, los siguientes términos tiene los siguientes significados a no ser que se indique otra cosa. Además, como se emplea en la presente, las formas singulares "un" "uno" y "el", incluyen las correspondientes formas plurales a no ser que el contexto con el que se emplean indique claramente otra cosa. Los términos " comprender" "incluir" y "tener" se pretende que incluyan y signifiquen que pueden ser elementos adicionales distintos de los elementos relacionados. Todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como por ejemplo el peso molecular, condiciones de reacción, etc., empleados en la presente debe entenderse que están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente", a no ser que se indique otra cosa. En consecuencia, los números que se mencionan en la presente son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas para ser obtenidas mediante la presente invención. Por lo menos, y no como tentativa para limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al ámbito de las reivindicaciones, cada número debe por lo menos estar obtenido a la luz de los dígitos significativos informados y mediante la aplicación de las ordinarias técnicas de redondeo.

Los compuestos descritos en la presente han sido típicamente nombrados empleando la característica AutoNom

del programa MDL® ISIS/Draw comercialmente adquirible (Stmyx, Santa Clara, California) . Típicamente los compuestos de fórmula I han sido designados con el nombre de 4-[2- (2-fluorofenoximetil) fenil] piperidinas.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

o una sal del mismo, en donde "a" es 0, 1, 2, 3, ó 4; cada R1 es independientemente entre sí, halo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno o halo; comprendiendo el procedimiento los pasos de:

(a) reacción de un compuesto de fórmula 1:

o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2:

en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula 3:

o una sal del mismo, en donde L es un grupo lábil, y P es un grupo protector de amino; y

(b) eliminando el grupo protector de amino P, del compuesto de fórmula 3 ó una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula I ó una sal del mismo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde "a" es 0, R3 y R5 son hidrógeno y R4 y R6 son flúor.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde L se selecciona de los grupos halógenos, los grupos éster sulfónicos, y los grupos aciloxilo.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en donde L es un grupo éster sulfónico que tiene la fórmula –

OS (O2) -R, en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo, y el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo o nitro.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde L es -OS (O2) -CH3 ó -OS (O2) -4-metilfenilo.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde P se selecciona del t-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y t-butildimetilsililo.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en donde P es el t-butoxicarbonilo.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la base en el paso (a) es un carbonato de metal alcalino.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en donde el carbonato de metal alcalino es el carbonato de potasio.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula 1 ó una sal del mismo, se prepara mediante un procedimiento que comprende los pasos de:

o una sal del mismo, con un agente de reducción, para proporcionar un compuesto de fórmula 5:

o una sal del mismo; y

(b') convirtiendo el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 5 ó una sal del mismo, en un grupo lábil, L, para proporcionar un compuesto de fórmula 1 ó una sal del mismo.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en donde "a" es 0.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, en donde L se selecciona entre los grupos halógeno, los grupos ésteres sulfónicos, y los grupos aciloxilo.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en donde L es un grupo éster sulfónico que tiene la fórmula OS (O2) -R, en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, y el grupo fenilo está opcionalmente substituido con alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, halo o nitro.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en donde L es -OS (O2) -CH3 ó -OS (O2) -4-metilfenilo.

15. El procedimiento de la reivindicación 10, en donde el agente de reducción es el complejo borano-sulfuro de dimetilo o el complejo borano-tetrahidrofurano.

16. El procedimiento de la reivindicación 10, en donde se emplea el cloruro de p-toluensulfonilo o el anhídrido metansulfónico en el paso (b') .

17. Un compuesto de fórmula 1:

o una sal del mismo, en donde: L es bromo, yodo ó –OS (O2) -R, en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, y el fenilo está opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo o nitro; "a" es 0, 1, 2, 3, ó 4; cada R1 independientemente entre sí, halo o trifluorometilo; y P es un grupo protector de amino seleccionado entre t-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y t-butildimetilsililo.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde L es -OS (O2) -R, y R es metilo ó 4-metil-fenilo; "a" es 0; y P es t-butoxicarbonilo.