Triazoles sustituidos con arilo bicíclico y heteroarilo bicíclico útiles como inhibidores de AXL.

Un compuesto de fórmula (I):Fórmula

en la que:

R1, R4 y R5 se seleccionan cada uno,

de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo,aralquilo, -C(O)R9 y -C(O)N(R6)R710 ;

R2 y R3 son cada uno, de forma independiente, un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico de fórmula (II):**Fórmula**

en la que:

A es una cadena alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena alquenileno que contiene de seis adiez carbonos, o una cadena alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, donde uno o dos carbonos dela cadena alquileno, alquenileno o alquinileno están opcionalmente reemplazados por -NR9 -, ≥N-, -O-, -S(O)p-(donde p es 0, 1 o 2) o -P(O)p- (donde p es 0, 1 o 2) y donde cada carbono en la cadena alquileno, la cadenaalquenileno o la cadena alquinileno está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con uno o dossustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo,cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido,heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR925 ,-R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C(O)OR9, -R10-O-R11-C(O)N(R6)R7, -R10-O-R11-S(O)pR9(donde p es 0, 1 o 2), -R10-O-R11-N(R6)R7, -R10-O-R11-C(NR12)N(R12)H, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6)S(O)tR9 (dondet es 1 o 2), -R10-S(O)tOR9 (donde t es 1 o 2), -R10-S(O)pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S(O)tN(R6)R7 (donde tes 1 o 2); y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, ≥C(R8)- o ≥N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 yB4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que su correspondiente R2 o R3 está unido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/089152.

Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHANG, JING, SINGH, RAJINDER, HOLLAND,SACHA, LITVAK,JOANE, GOFF,DANE, DING,PINGYU, YU,JIAXIN, HECKRODT,THILO.

Fecha de Publicación: 10 de Junio de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/4196 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2,4-Triazoles.
A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
C07D249/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Atomos de nitrógeno.
C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Triazoles sustituidos con arilo bicíclico y heteroarilo bicíclico útiles como inhibidores de AXL

Campo de la invención Esta invención se refiere a triazoles sustituidos con arilo bicíclico y triazoles sustituidos con heteroarilo bicíclico y a composiciones farmacéuticas de los mismos que son útiles como inhibidores de receptores proteína tirosina cinasa, conocido como Axl. Esta invención se refiere también a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y estados patológicos asociados con actividad de Axl, en particular, en el tratamiento de enfermedades y estados patológicos asociados con angiogénesis y/o proliferación celular.

Antecedentes de la invención Todas las proteína cinasas que se han identificado hasta la fecha en el genoma humano comparten un dominio catalítico muy conservado de aproximadamente 300 aa. Este dominio se pliega en una estructura bilobular en la que residen sitios de unión a ATP y catalíticos. La complejidad de la regulación de las proteína cinasas posibilita muchos posibles mecanismos de inhibición que incluyen competencia con ligandos de activación, modulación de reguladores positivos y negativos, interferencia con dimerización de proteínas e inhibición alostérica o competitiva en el sustrato o en los sitios de unión a ATP.

Axl (también conocido como UFO, ARK y Tyro7; números de acceso de nucleótidos NM_021913 y NM_001699; números de acceso de proteínas NP_068713 y NP_001690) es una proteína tirosina cinasa receptora (RTK) que comprende un dominio de unión a ligando extracelular en el extremo C terminal y región citoplásmica en el N

terminal que contiene el dominio catalítico. El dominio extracelular de Axl posee una estructura única que yuxtapone repeticiones de inmunoglobulina y fibronectina Tipo III y recueda la estructura de moléculas de adhesión de células neuronales. Axl y sus dos parientes próximos, Mer /Nyk y Sky (Tyro3 / Rse / Dtk) , conocidos en conjunto como familia Tyro3 de RTK’s, se unen todos y son estimulados en diversos grados por el mismo ligando, Gas6 (interrupción del crecimiento específico-6) , una proteína secretada de aproximadamente 76 kDa con una homología significativa con el regulador de la cascada de la coagulación, Proteína S. Además de la unión a ligandos, el dominio extracelular de Axl ha mostrado que sufre interacciones homofílicas que medían la agregación celular, lo que sugiere que puede darse una función importante de Axl para mediar la adhesión entre células.

Axl se expresa fundamentalmente en la vasculatura en células endoteliales (EC) y en células del músculo liso vascular (VSMC) y en células del linaje mieloide y también se detecta en células de cáncer de mama, condrocitos, células de Sertoli y neuronas. Varias funciones que incluyen protección de apoptosis inducida por la privación de suero, TNF-α, o la proteína vírica E1A, así como la migración y diferenciación celular asociada con la señalización de Axl en cultivos celulares. Sin embargo, ratones Axl-/- no presentan un fenotipo de desarrollo manifiesto y la función fisiológica de Axl in vivo no se ha establecido de forma clara en la bibliografía.

La angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) está limitada a funciones tales como la cicatrización de heridas y el ciclo reproductor femenino en adultos sanos. Este proceso fisiológico ha sido el elegido por tumores, garantizando de este modo un adecuado aporte sanguíneo que alimenta el crecimiento celular y facilita la metástasis. Una falta de regulación en la angiogénesis también es una característica de muchas otras enfermedades 45 (por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, endometriosis y ceguera debida a degeneración macular asociada a la edad (ADM) , retinopatía de la prematuridad y diabetes) y contribuye con frecuencia a la progresión o patología del estado patológico.

También se ha descrito la sobreexpresión de Axl y/o su ligando en una amplia diversidad de tipos de tumores sólidos, incluyendo, pero sin quedar limitados a los mismos, de mama, renal, de endometrio, de ovario, de tiroides, carcinoma de pulmón no microcítico y melanoma uveal, así como en leucemias mieloides. Por otro lado, posee actividad transformante en células NIH3T3 y 32D. Se ha demostrado que la pérdida de expresión de Axl en células tumorales bloquea el crecimiento de neoplasmas humanos sólidos en un modelo de xenoinjerto de carcinona de mama MDA-MB-231 in vivo. Considerados de forma conjunta, estos datos sugieren que la señalización de Axl puede 55 regular de forma independiente la angiogénesis de EC y el crecimiento tumoral y, por tanto, representa una novedosa clase de diana para el desarrollo terapéutico contra tumores.

El nivel de expresión de proteínas Axl y Gas6 se ve incrementado en una diversidad de otros estados de enfermedad que incluyen endometriosis, lesión vascular y enfermedad renal y la señalización de Axl está implicada funcionalmente en las dos últimas indicaciones. La señalización de Axl - Gas6 amplifica las respuestas de las plaquetas y está implicada en la formación de trombos. De este modo, Axl puede representar potencialmente una diana terapéutica para una serie de diversos estados patológicos que incluyen tumores sólidos, incluyendo, aunque sin quedar limitados a los mismos, de mama, renal, de endometrio, de ovario, de tiroides, carcinoma de pulmón no microcítico y melanoma uveal; tumores líquidos, incluyendo, aunque sin quedar limitados a los mismos, leucemias 65 (en particular leucemias mieloides) , endometriosis, enfermedad/lesión vascular (incluyendo, aunque sin quedar limitados a, restenosis, aterosclerosis y trombosis) , psoriasis; deterioro visual debido a degeneración macular;

retinopatía diabética y retinopatía de la prematuridad; enfermedad renal (incluyendo, aunque sin quedar limitados a, glomerulonefritis, nefropatía diabética y rechazo de trasplante renal) , artritis reumatoide; osteoporosis, osteoartritis y cataratas.

El documento WO-A-2004/046120 se refiere a compuestos de diaminotriazol y a composiciones farmacéuticas de los mismos como inhibidores de la subfamilia FLT-3, FMS, c-KIT, PDGFR, JAK, AGC de proteína cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70S6K-1 y -2, y PKB) , proteína cinasas CDK, GSK, SRC, ROCK y/o SYK. El documento describe además el uso de estos compuestos y composiciones para el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos.

Sumario de la invención Esta invención se refiere a ciertos triazoles sustituidos con arilo bicíclico y ciertos triazoles sustituidos con heteroarilo bicíclico que son útiles como inhibidores de Axl, a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades y

estados patológicos asociados con actividad de Axl y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) :

en la que: R1, R4 y R5 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C (O) R9 y -C (O) N (R6) R7; R2 y R3 son cada uno, de forma independiente, un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

A es una cadena alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena alquenileno que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, donde uno o dos carbonos de 35 la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno están opcionalmente reemplazados por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) o -P (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) y donde cada carbono en la cadena alquileno, la cadena alquenileno o la cadena alquinileno está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t

es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que su correspondiente R2 o R3 está unido;

o R2 se selecciona del grupo que consiste en un arilo bicíclico y un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) , como se ha definido antes, y R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo en el que cada uno de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente 45 sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15N (R14) C (O) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

o R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente 55 sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R3 se selecciona del grupo que consiste en un arilo bicíclico y un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) , como se ha definido antes;

cada R6 y R7 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R8 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, R10-O-R11-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R9 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo, una cadena alquileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, y una cadena alquinileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida;

cada R11 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en una cadena alquileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, y una cadena alquinileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida; y

cada R12 es hidrógeno, alquilo, ciano, nitro o -OR9;

como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

donde "alquilo" se refiere un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, en el que el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC (O) -R20, -N (R20) 2, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) N (R20) 2, -N (R20) C (O) OR20, -N (R20) C (O) R20, -N (R20) S (O) tR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) tOR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) pR20 (donde p es 0, 1 o 2) , y -S (O) tN (R20) 2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

"alquenilo" se refiere un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, en el que el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC (O) -R20, -N (R20) 2, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) N (R20) 2, -N (R20) C (O) OR20, -N (R20) C (O) R20, -N (R20) S (O) tR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) tOR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) pR20 (donde p es 0, 1 o 2) , y -S (O) tN (R20) 2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo,

heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

"alquinilo" se refiere un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que opcionalmente contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, en el 10 que el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC (O) -R20, -N (R20) 2, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) N (R20) 2, N (R20) C (O) OR20, -N (R20) C (O) R20, -N (R20) S (O) tR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) tOR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) pR20 (donde p es 0, 1 o 2) , y -S (O) tN (R20) 2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

"alquileno" o "cadena alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, en el que la cadena alquileno está unida al resto de la 20 molécula por un enlace sencillo y al grupo radical por un enlace sencillo, los puntos de unión de la cadena alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera en la cadena, en el que la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC (O) -R20, -N (R20) 2, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) N (R20) 2. -N (R20) C (O) OR20, -N (R20) C (O) R20,

N (R20) S (O) tR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) tOR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) pR20 (donde p es 0, 1 o 2) , y -S (O) tN (R20) 2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

"alquenileno" o "cadena alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada divalente que une el

resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, en el que la cadena alquenileno está unida al resto de la molécula por un enlace doble o un enlace sencillo y al grupo radical por un enlace doble o un enlace sencillo, los puntos de unión de la cadena alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera en la cadena, en el que la cadena alquenileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC (O) -R20, -N (R20) 2, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) N (R20) 2, N (R20) C (O) OR20, -N (R20) C (O) R20, -N (R20) S (O) tR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) tOR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) pR20 (donde p es 0, 1 o 2) , y -S (O) tN (R20) 2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo:

"alquinileno" o "cadena alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada divalente que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, en el que la cadena alquinileno está unida al resto de la 45 molécula por un enlace sencillo y al grupo radical por un enlace doble o un enlace sencillo, los puntos de unión de la cadena alquinileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera en la cadena, en el que la cadena alquinileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC (O) -R20, -N (R20) 2, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) N (R20) 2,

N (R20) C (O) OR20, -N (R20) C (O) R20, -N (R20) S (O) tR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) tOR20 (donde t es 1 o 2) , -S (O) pR20 (donde p es 0, 1 o 2) , y -S (O) tN (R20) 2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ia) :

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la reivindicación 1; como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R2 es un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

A es una cadena alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena alquenileno que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, donde uno o dos carbonos de la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno están opcionalmente reemplazados por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) o -P (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) y donde cada carbono en la cadena alquileno, la cadena alquenileno o la cadena alquinileno está opcionalmente sustituido, de forma independiente, con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R2;

R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;

R2 es un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

A es una cadena alquileno que contiene seis carbonos, donde uno o dos carbonos de la cadena alquileno están opcionalmente reemplazados por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) o -P (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) y donde cada carbono en la cadena alquileno está, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es =N- y uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R2;

R3 es un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p

es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

cada R6 y R7 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R8 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R9 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

cada R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;

R2 es un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

A es una cadena alquileno que contiene seis carbonos, donde al menos un carbono de la cadena alquileno está reemplazado por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) o -P (O) p- (donde p es 0, 1 o 2) y donde cada carbono en la cadena alquileno está, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) -, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R2; 5 R3

es un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, pirrolopirazinilo e imidazopirizinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

cada R6 y R7 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo,

hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena alquileno 45 lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

cada R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;

R2 es un arilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

A es una cadena alquileno que contiene seis carbonos, donde cada carbono en la cadena alquileno está, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) -, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R2;

R3 es un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p

cada R8 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

cada R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;

R2 es un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

A es una cadena alquileno que contiene seis carbonos en la que cada carbono en la cadena alquileno está, de forma independiente, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

R3 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

(donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

cada R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;

R2 es un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R2;

R3 es un arilo tricíclico o un heteroarilo tricíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y 35 cada R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R2 es un arilo o un heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo 45 opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15N (R14) C (O) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

R3 es un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R3. 15

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;

R2 es un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R15

OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2. -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

R3 es un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que al menos uno de B1, B2, B3 y B4 es =N- y que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R3;

heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un Nheterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R8 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

cada R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. 15

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;

R2 es un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R15

OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) tOR14 (donde t es 1 o 2) , -R15-S (O) pR14 (donde p es 0, 1 o 2) y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 o 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R15 es, de forma independiente, un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada;

R3 es un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico de fórmula (II) :

en la que:

N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 son cada uno, de forma independiente, =C (R8) - o =N-, con la condición de que uno de B1, B2, B3 y B4 es un carbono unido directamente al nitrógeno al que está unido R3;

cada R6 y R7 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente 55 sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un Nheterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R8 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) tOR9 (donde t es 1 o 2) , -R10-S (O) pR9 (donde p es 0, 1 o 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (donde t es 1 o 2) ;

cada R10 se selecciona, de forma independiente, del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

cada R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado del grupo que consiste en: N3- (3-ciclopentil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-9-il) -1- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N- (3-ciclopentil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1- (6-fluoroquinazolin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (benzo[d]tiazol-2-il) -N3- (3-ciclopentil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (benzo[d]tiazol-2-il) -N3- (3-ciclopentil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-9-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (2-cloro-7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -N3- (2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b][1, 4]dioxocin-8-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5

diamina;

N3- (3-ciclopentil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-benzo[d]azocin-8-il) -1- (6, 7-dimetoxi-quinazolin-4-il) -1H-[1, 2, 4]triazol-3, 5diamina; 1- (2-cloro-7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -N3- (3-ciclopentil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1H-1, 2, 4-triazol

3, 5-diamina;

N3- (3- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1- (2-cloro-7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) 1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N3- (3- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina;

N3- (3-ciclopentil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1- (7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina; N3- (3- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1- (7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina;

N3- (1-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[c]azocin-9-il) -1- (2-cloro-7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina; N3- (1-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[c]azocin-9-il) -1- (7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N3- (1-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[c]azocin-9-il) -1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (2-cloro-7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -N3- (9- (pirrolidin-1-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[8]anulen-2-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina;

1. (2-cloro-7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -N3- (7-oxo-5, 6, 8, 9, 10-pentahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina; 1- (2-cloro-7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -N3- (7- (pirrolidin-1-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina;

1. (7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -N3- (7- (pirrolidin-1-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol3, 5-diamina; N3- (7- (ciclohexilamino) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1- (7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina; N3- (7- (4-metilpiperazin-1-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1- (7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4triazol-3, 5-diamina; 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -N3- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -N3- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina;

N3- (4- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N3- (4- (4- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il) piperazin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4triazol-3, 5-diamina;

N3- (3-fluoro-4- (4-metil-1, 4-diazepan-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5

diamina; (R) -N3- (4- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina;

(S) -N3- (4- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5

diamina; N3- (3-cloro-4- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina;

1. (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -N3- (4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5

diamina; N3- (3-fluoro-4- (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol3, 5-diamina;

N3- (3-fluoro-4- (4-morfolinopiperidin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina;

1. (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[c]piridazin-3-il) -N3- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N3- (4- (4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina;

4. (4- (5-amino-1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-ilamino) -2-fluorofenil) piperazin-1

carboxilato de etilo; 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -N3- (4- (2-metil-2- (pirrolidin-1-il) propoxi) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina;

N3- (3-fluoro-4- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol3, 5-diamina;

N3- (4- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[c]piridazin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N3- (3-fluoro-4- (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[c]piridazin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol3, 5-diamina;

1. (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[c]piridazin-3-il) -N3- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -N3- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; y 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -N3- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N3- (4- (4- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il) piperazin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina;

N3- (3-fluoro-4- (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol3, 5-diamina; N3- (3-fluoro-4- (3- (pirrolidin-1-il) azetidin-1-il) fenil) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol

3, 5-diamina; 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-2-il) -N3- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-2-il) -N3- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; N3- (3-fluoro-4- (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-il) fenil) -1- (4-fenil-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]-piridin-2-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina;

N3- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) -1- (4-fenil-5, 6, 7, 8, 9, 10-Hexahidrocicloocta[b]-piridin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina; N3- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) -1- (4-fenil-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]-piridin-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5

diamina;

N3- (6- (4- (azepan-1-il) piperidin-1-il) piridin-3-il) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina; N3- (6- (4- ( (pirrolidin-1-il) metil) piperidin-1-il) piridin-3-il) -1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -1H-1, 2, 4

triazol-3, 5-diamina; y 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-2-il) -N3- (2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina.

13. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado patológico asociados con actividad de Axl en un mamífero.

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Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1, R4 y R5 se seleccionan cada uno,

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en la que:

R1, R4 y R5 se seleccionan cada uno,