Un anticuerpo anti CD40 o un fragmento de unión a antígeno del mismo,

para usar en un procedimiento de tratar a un sujeto humano de un cáncer que comprende células neoplásicas que expresan antígeno CD40, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una terapia de combinación, en el que dicha terapia comprende la administración de una cantidad eficaz del anticuerpo anti CD40 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en combinación con una interleucina-2 (IL-2) o una variante biológicamente activa de la misma, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo está exento de actividad agonista significativa cuando está unido al antígeno CD40 y se selecciona del grupo constituido por:

a)un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b)un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 ó la SEC ID Nº 12; c)un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la ó SEC ID Nº 12; y d)un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva

Procedimiento de terapia para cánceres que expresan el antígeno CD40.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos de terapia de combinación para cánceres que comprenden células neoplásicas que expresan el antígeno CD40, incluidos cánceres relacionados con las células B y tumores sólidos.

Antecedentes de la invención

A más de un millón de americanos se les diagnostica cáncer todos los años. Leucemia, linfomas y mielomas afectan a más de 100.00 individuos solo en EE.UU. Los tumores sólidos, como el cáncer de mama, el cáncer de ovarios y el cáncer de pulmón, afectan a un número incluso mayor de individuos. Para combatir estas enfermedades se ha desarrollado la inmunoterapia. Generalmente, la inmunoterapia refuerza la respuesta antitumoral del paciente contra las células tumorales diana. La terapia con citocinas es un procedimiento de inmunoterapia que activa la inmunovigilancia, especialmente contra tumores y antígenos tumorales. Como alternativa, se puede apuntar directamente a las células cancerosas usando terapia con anticuerpos. Estos anticuerpos son específicos de antígenos de superficie celular individuales que se expresan sobre las células cancerosas y los resultados de los ensayos clínicos son prometedores. Se han obtenido resultados terapéuticos satisfactorios usando anticuerpos dirigidos a antígenos tales como el CD20 (que se expresa sobre células B normales y muchos linfomas de células B) y el HER2 (que se expresa en muchos carcinomas de mama).

Un gran porcentaje de casos de cáncer se caracterizan por un sobrecrecimiento de las células neoplásicas que expresan el antígeno CD40. El antígeno CD40 es un antígeno de superficie celular de 55 kDa presente en la superficie tanto de las células B normales como de las células B neoplásicas humanas, células dendríticas, otras células presentadoras de antígenos (APC), células endoteliales, células monocíticas y células epiteliales. La unión del ligando de CD40 al antígeno CD40 en la membrana de la célula B proporciona una señal coestimuladora que estimula la activación y proliferación de las células B, causando la maduración de la célula B a una célula plasmática que secreta altos niveles de inmunoglobulinas solubles. Las células transformadas de pacientes con linfomas de células B de bajo y alto grado, leucemia linfoblástica aguda de células B, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica y enfermedad de Hodgkin expresan el antígeno CD40. La expresión de CD40 también se detecta en dos tercios de los casos de leucemia mieloblástica aguda y en 50% de los linfomas relacionados con el SIDA. Las células B malignas de diversos tumores de linaje de células B niveles altos de CD40 y parecen depender de la señalización de CD40 para la supervivencia y proliferación.

La expresión de CD40 también se ha detectado en muchos cánceres que no son de células B. Entre los carcinomas que expresan CD40 se incluyen carcinoma de vejiga urinaria (Paulie y col. (1989) J. Immunol. 142:590-595; Braesch-Andersen y col. (1989) J. Immunol. 142:562-567), carcinoma de mama (Hirano y col. (1999) Blood 93:2999-3007; Wingett y col. (1998) Breast Cancer Res. Treat. 50:27-36); cáncer de próstata (Rokhlin y col. (1997) Cancer Res. 57:1758-1768), carcinoma de células renales (Kluth y col. (1997) Cancer Res. 57:891-899), carcinoma nasofaríngeo indiferenciado (LTNPC) (Agathanggelou y col. (1995) Am. J. Pathol. 147: 1152-1160), carcinoma de células escamosas (SCC) (Amo y col. (2000) Eur. J. Dermatol. 10:438-442; Posner y col. (1999) Clin. Cancer Res. 5:2261-2270), carcinoma tiroideo papilar (Smith y col. (1999) Thyroid 9:749-755), melanoma cutáneo maligno (van den Oord y col. (1996) Am. J. Pathol. 149: 1953-1961), cáncer de ovarios (Ciaravino y col. (2004) Eur. J. Gynaecol. Oncol. 25:27-32), cáncer de pulmón (Sabel y col. (2000) Cancer Immunol. Immunother. 49:101-8), cáncer cervical (Altenberg y col. (1999) J. Immunol. 162:4140-4147), carcinoma gástrico (Yamaguchi y col. (2003) Int. J. Oncol. 23(6):1697-702), sarcomas (véase, por ejemplo, Lollini y col. (1998) Clin. Cancer Res. 4(8):1843-849, que trata el osteosarcoma humano y el carcoma de Ewing), y carcinoma hepático (véase, por ejemplo, Sugimoto y col. (1999) Hepatology30 (4):920-26, que trata el carcinoma hepatocelular humano). El papel del CD40 en estos cánceres que no son de células B no se conoce bien. En algunos estudios se ha demostrado que la unión de CD40 en células transformadas puede tener como resultado la muerte celular por apoptosis. No obstante, en algunos cánceres, tales como el melanoma maligno y el cáncer de pulmón, la expresión de CD40 puede ser un indicador pronóstico negativo (véase, por ejemplo, Sabel y col. (2000) Cancer Immuno. Immunother. 49(2):101-108; Ottaiano y col. (2004) Clin. Cancer Res. 10(8): 2824-2831).

La interleucina 2 (L-2) es una citocina que es un potente estimulador de la proliferación y función de células asesinas naturales (NK) y de linfocitos T (véase, por ejemplo, Morgan y col. (1976) Science 193:1007-1011; Weil-Hillman y col. (1989) Cancer Res. 49(13): 3680-3688). La IL-2 tiene actividad antitumoral contra varias neoplasias malignas, bien sola o cuando se combina con células asesinas activadas por linfocinas (LAK) o linfocitos de infiltración tumoral (TIL) (véase, por ejemplo, Rosenberg y col. (1987) N. Engl. J. Med. 316:889-897; Rosenberg (1988) Ann. Surg. 208:121-135; Topalian y col. (1988) J. Clin. Oncol. 6:839-853; Rosenberg y col. (1988) N. Engl. J. Med. 319: 1676-1680; y Weber y col. (1992) J. Clin. Oncol. 10:33-40). Aunque la actividad antitumoral de la IL-2 se ha descrito en pacientes con melanoma metastásico y carcinoma de células renales, otras enfermedades, incluidos los linfomas, también parecen responder al tratamiento con IL-2 (véase, por ejemplo, Dutcher y Wiernik (1993) Sem. Oncol. 20(6 Suppl. 9):33-40). No obstante, dosis elevadas de IL-2 usadas para alcanzar resultados terapéuticos positivos con respecto al crecimiento tumoral con frecuencia causan efectos secundarios graves, incluidos pérdidas capilares, hipotensión y cambios neurológicos (véase, por ejemplo, Duggan y col. (1992) J. Immunotherapy 12:115-122; Gisselbrecht y col. (1994) Blood 83: 2081-2085; y Sznol y Parkinson 1994) Blood 83:2020-2022). Además, las respuestas clínicas a la IL-2 son variables. Por ejemplo, la mediana del índice de supervivencia para los subgrupos de pacientes con carcinoma de células renales tratados con IL-2 puede ser de entre 28 y 5 meses en función de los factores de riesgo (Palmer y col. (1992) Ann. Oncol. 3:475-80).

Aunque un agente inmunoterapéutico cualquiera puede proporcionar un beneficio al paciente, se necesitan otros procedimientos para reducir la toxicidad, mejorar la eficacia y mejorar los resultados del tratamiento. Además, el cáncer a menudo puede convertirse en resistente al tratamiento con una oncoterapia con un solo agente, bien como resultado de la resistencia iniciar a una terapia con un solo anticuerpo o a una terapia con una sola citoquina, o como resultado de la resistencia que se desarrolla durante uno o más ciclos de tiempo de terapia con el único anticuerpo o la única citocina.

En consecuencia, el descrubrimiento de una inmunoterapia de combinación que puede simultáneamente mejorar los resultados del tratamiento con respecto a oncoterapia con un único agente y reducir la toxicidad de una inmunoterapéutica cualquiera puede reducir considerablemente la mortalidad y la morbididad de los pacientes de cáncer, especialmente de los que sufren tumores sólidos, mielomas, leucemias y linfomas.

Los documentos WO 01/83755, WO 02/28904 y WO 02/28904 describen anticuerpos capaces de unirse a CD40, procedimientos para producir estos anticuerpos y procedimientos para su uso.

Ellmark y col. (Immunology 2002, 106, 456-463) dan un informe sobre la modulación de la interacción CD40-ligando de CD40 usando fragmentos de anticuerpos anti CD40 de cadena simple humanos.

Breve resumen de la invención

La invención proporciona un anticuerpo anti-CD40 o un fragmento de unión a antígeno del mismo, para usar en un procedimiento de tratar a un sujeto humano por un cáncer que comprende células neoplásicas que expresan el antígeno CD40, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una terapia de combinación, en la que dicha terapia comprende la administración de una cantidad eficaz del anticuerpo anti-CD40, o fragmento de unión a antígeno del mismo, en combinación con una interleucina-2 (IL-2) o una variante biológicamente activa de la misma, estando dicho anticuerpo anti-CD40, o fragmento de unión a antígeno del mismo, exento...

1. Un anticuerpo anti CD40 o un fragmento de unión a antígeno del mismo, para usar en un procedimiento de tratar a un sujeto humano de un cáncer que comprende células neoplásicas que expresan antígeno CD40, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una terapia de combinación, en el que dicha terapia comprende la administración de una cantidad eficaz del anticuerpo anti CD40 o un fragmento de unión a antígeno del mismo en combinación con una interleucina-2 (IL-2) o una variante biológicamente activa de la misma, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo está exento de actividad agonista significativa cuando está unido al antígeno CD40 y se selecciona del grupo constituido por:

2. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo anti CD40 o un fragmento de unión a antígeno en combinación con interleucina-2 (IL-2) o una variante biológicamente activa de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto humano por un cáncer que comprende células neoplásicas que expresan antígeno CD40 mediante terapia de combinación, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo está exento de actividad agonista significativa cuando está unido al antígeno CD40 y se selecciona del grupo constituido por:

3. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicho anticuerpo anti CD40 es un anticuerpo humano.

4. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicho anticuerpo anti CD40 se selecciona del grupo constituido por el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 y el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543.

5. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o hbox{fragmento de unión a antígeno del mismo se selecciona del grupo constituido por:}

6. Un anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo o el uso de la reivindicación 5, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:

7. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo o el uso de la reivindicación 5, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:

8. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo o el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une a dicho antígeno CD40 humano con una afinidad (K_D) de al menos 10^-6 M.

9. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo o el uso de la reivindicación 8, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une a dicho antígeno CD40 humano con una afinidad (K_D) de al menos 10^-8 M.

10. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo o el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se produce en una línea celular CHO.

11. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicha terapia de combinación proporciona un efecto terapéutico sinérgico.

12. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicho fragmento de unión a antígeno de dicho anticuerpo anti CD40 se selecciona del grupo constituido por un fragmento Fab, un fragmento F(ab')₂, un fragmento Fv y un fragmento Fv de cadena sencilla.

13. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicha IL-2 es IL-2 humana o una variante biológicamente activa de la misma.

14. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o el uso de la reivindicación 13, en el que dicha variante de IL-2 humana es IL-2 desalanil-2, serina 125 humana.

15. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que el cáncer es un cáncer relacionado con células B o un tumor sólido.

16. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 15, en el que el cáncer relacionado con células B se selecciona del grupo constituido por linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma de células B, linfoma de células B de grado alto, linfoma de células B de grado intermedio, linfoma de células B de grado bajo, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia mieloblástica, enfermedad de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma folicular, linfoma folicular de células pequeñas hendidas, linfoma folicular de células grandes, linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas, linfoma difuso de células pequeñas hendidas, linfoma linfocítico difuso de células pequeñas, leucemia prolinfocítica, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal, linfoma tisular linfoide asociado a mucosas, linfoma monocitoide de células B, linfoma esplénico, leucemia de células vellosas, linfoma difuso de células grandes, linfoma mediastínico de células B grandes, granulomatosis linfomatoide, linfomatosis intravascular, linfoma difuso de células mixtas, linfoma difuso de células grandes, linfoma inmunoblástico, linfoma de Burkitt, linfoma relacionado con el SIDA y linfoma de células del manto.

17. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 15, en el que dicho tumor sólido se selecciona del grupo constituido por carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de mama, carcinoma hepático, carcinoma gástrico, carcinoma de colon, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células escamosas, carcinoma papilar tiroideo, melanoma, carcinoma de ovarios, carcinoma de pulmón, carcinoma cervical, y sarcomas.

18. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicha IL-2 o variante de la misma y dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo se administran de forma secuencial.

19. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicha IL-2 o variante de la misma y dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo se administran de forma simultánea.

20. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra de acuerdo con un régimen de dosificación seleccionado del grupo constituido por una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas y una vez cada cuatro semanas a lo largo de un periodo de tratamiento o para una duración fija de 4 semanas a 16 semanas dentro de dicho periodo de tratamiento en combinación con la administración de uno o más ciclos de un régimen de dosificación de IL-2 constante durante dicho periodo de tratamiento, en el que dicho régimen de dosificación de IL-2 constante comprende un primer periodo de tiempo, en el que una dosis semanal total constante de IL-2, o de su variante biológicamente activa, se administra a dicho sujeto, y un segundo periodo de tiempo, en el que la administración de dicha IL-2 o de su variante biológicamente activa, se suspende en dicho sujeto.

21. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 20, en el que dicho primer periodo de tiempo tiene una duración de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 12 semanas, y en el que dicho segundo periodo de tiempo tiene una duración de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas.

22. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 21, en el que dicho primer periodo de tiempo tiene una duración de 4 semanas y en el que dicho segundo periodo de tiempo tiene una duración de 1 semana.

23. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 21, en el que una primera administración de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo comienza el día 1 de dicho periodo de tratamiento y en el que un primer ciclo de dicho régimen de dosificación constante de IL-2 se inicia en 10 días desde dicha primera administración de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo.

24. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 23, en el que dicho primer ciclo de dicho régimen de dosificación constante de IL-2 se inicia el día 8 de dicho periodo de tratamiento.

25. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 23, en el que dicho periodo de tratamiento comprende uno o más ciclos posteriores de dicho régimen de dosificación constante de IL-2 que se inicia en un plazo de 4 semanas tras la finalización de dicho primer ciclo de dicho régimen de dosificación constante de IL-2 o la finalización de cualquier ciclo posterior de dicho régimen de dosificación constante de IL-2, en el que dicha administración de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo continua a lo largo de dicho periodo de tratamiento.

26. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 20, en el que dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg.

27. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 20, en el que dicha dosis semanal total constante de IL-2, o su variante biológicamente activa, se administra en forma de una dosis única o se reparte en una primera serie de dosis equivalentes que se administran de acuerdo con un régimen de dosificación de dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete veces a la semana.

28. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 27, en el que dicha IL-2 o su variante biológicamente activa se administra por una vía seleccionada del grupo constituido por intravenosa, intramuscular y subcutánea.

29. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 20, en el que dicha dosis semanal total constante de dicha IL-2, o su variante biológicamente activa, es una cantidad equivalente a una dosis semanal total de una IL-2 de referencia convencional administrada por la misma vía y con el mismo régimen de dosificación, en el que dicha dicha dosis semanal total de la IL-2 de referencia convencional está en un intervalo de aproximadamente 1100 µg (18,0 MUI) a aproximadamente 3300 µg (54,0 MUI), en el que dicha dosis semanal total constante de dicha IL-2 o su variante biológicamente activa proporciona al menos 70% de la actividad celular de las asesinas naturales (NK) que es proporcionada por dicha dosis semanal total de la IL-2 de referencia convencional.

30. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 29, en el que dicha dosis semanal total de la IL-2 de referencia convencional es de aproximadamente 1100 µg (18,0 MUI) a aproximadamente 2567 µg (42,0 MUI), y en el que dicha dosis semanal total de la IL-2 de referencia convencional se reparte en tres dosis equivalentes que se administran de acuerdo con un régimen de dosificación de tres veces a la semana.

31. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra de acuerdo con un régimen de dosificación seleccionado del grupo constituido por una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas y una vez cada cuatro semanas a lo largo de un periodo de tratamiento o para una duración fija de 4 semanas a 16 semanas dentro de dicho periodo de tratamiento en combinación con la administración de uno o más ciclos de un régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles durante dicho periodo de tratamiento, en el que dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles comprende un primer periodo de tiempo, en el que se administra a dicho sujeto una dosis semanal total mayor de una IL-2, o su variante biológicamente activa, seguido por un segundo periodo de tiempo, en el que se administra a dicho sujeto una dosis semanal total menor de dicha IL-2, o su variante biológicamente activa.

32. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que se administra a dicho sujeto una primera dosis de dicha IL-2, o su variante biológicamente activa antes de administrar una primera dosis de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo.

33. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 32, en el que dicha primera dosis de dicha IL-2, o su variante biológicamente activa se administra hasta un mes antes de dicha primera dosis de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno a dicho sujeto.

34. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 33, en el que dicha primera dosis de dicha IL-2, o su variante biológicamente activa se administra una semana antes de que se administre a dicho sujeto dicha primera dosis de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno.

35. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que una primera dosis de dicha IL-2, o su variante biológicamente activa se administra a dicho sujeto de forma concurrente con una primera dosis de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo.

36. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que una primera dosis de dicha IL-2, o su variante biológicamente activa se administra a dicho sujeto una semana después de que se administra a dicho sujeto una primera dosis de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno.

37. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg.

38. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles tiene una duración combinada de 4 semanas a 16 semanas.

39. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 38, en el que dicho primer periodo de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles tiene una duración de al menos 1 semana de dicha duración combinada de 4 semanas a 16 semanas.

40. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 38, en el que dicho primer periodo de tiempo de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles tiene una duración que es la mitad de dicha duración combinada de 4 semanas a 16 semanas.

41. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que dicha dosis semanal total mayor de dicha IL-2 o su variante biológicamente activa se administra en forma de una dosis única o se reparte en una primera serie de dosis equivalentes que se se administran de acuerdo con un régimen de dosificación de dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete veces a la semana, y en el que dicha dosis semanal total menor de dicha IL-2 o su variante biológicamente activa se administra en forma de una dosis única o se reparte en una segunda serie de dosis equivalentes que se se administran de acuerdo con un régimen de dosificación de dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete veces a la semana.

42. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 41, en el que dicha IL-2 o su variante biológicamente activa se administra por una vía seleccionada del grupo constituido por intravenosa, intramuscular y subcutánea.

43. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 42, en el que dicha primera serie de dosis equivalentes se administra de acuerdo con un régimen de dosificación de tres veces a la semana, y en el que dicha segunda serie de dosis equivalentes se administra de acuerdo con un régimen de dosificación de tres veces a la semana.

44. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que:

45. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 44, en el que dicha dosis semanal total mayor de la IL-2 de referencia convencional es de aproximadamente 1834 µg (30,0 MU) a aproximadamente 2567 µg (42,0 MU), y dicha dosis semanal total menor de la IL-2 de referencia convencional es de aproximadamente 1100 µg (18,0 MU) a aproximadamente 1834 µg (30,0 MU).

46. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 45, en el que dicha dosis semanal total mayor de la IL-2 de referencia convencional es de aproximadamente 2567 µg (42,0 MU), dicha dicha dosis semanal total menor de la IL-2 de referencia convencional es de aproximadamente 1834 µg (30,0 MU) y en el que dicha dosis semanal total mayor de la IL-2 de referencia convencional y dicha dosis semanal total menor de la IL-2 de referencia convencional se reparten, cada una, en tres dosis equivalentes que se administran de acuerdo con un régimen de dosificación de tres veces a la semana.

47. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, que además comprende una interrupción en dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles, en el que dicha interrupción comprende un periodo de tiempo sin administración de dicha IL-2 o su variante biológicamente activa entre dicho primer periodo de tiempo y dicho segundo periodo de tiempo de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles.

48. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 47, en el que dicha interrupción tiene una duración de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas.

49. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 31, en el que dicho periodo de tratamiento comprende uno o más ciclos posteriores de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles que se inicia aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas tras la finalización de un primer ciclo de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles o la finalización de cualquier ciclo posterior de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles, en el que dicha administración semanal de dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo continúa a lo largo de dicho periodo de tratamiento.

50. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o uso de la reivindicación 49, en el que al menos un ciclo de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles comprende una interrupción en dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles, en el que dicha interrupción comprende un periodo de tiempo sin administración de dicha IL-2 o su variante biológicamente activa entre dicho primer periodo de tiempo y dicho segundo periodo de tiempo de cualquier ciclo dado de dicho régimen de dosificación de IL-2 de dos niveles que comprende dicha interrupción.

51. El anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-50, en el que dicho anticuerpo anti CD40 o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra por vía intravenosa o subcutánea.