USO DE 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHIDRO-ISOINDOL-2-IL)-PIPERIDINA-2,6-DIONA PARA EL TRATAMIENTO DE LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO.

- 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar para tratar el linfoma de células de manto de un ser humano

Esta invención se refiere a un compuesto inmunomodulador que posee el nombre químico de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6diona, conocido también como lenalidomida, Revlimid¡ o Revimid¡, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto (MCL), usando el compuesto solo como fármaco terapéutico.

La invención incluye también el uso de combinaciones específicas o “cocktails” de Revlimid¡ y otro tratamiento terapéutico, por ejemplo, radiación u otros fármacos quimioterápicos que incluyen agentes inmunosupresores, y antiinflamatorios tales como esteroides, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto.. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación con dicho compuesto solo como un fármaco terapéutico, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto.

El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento del número de células anormales que derivan de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales o la propagación de células malignas transportadas en los vasos linfáticos o por la sangre, a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis)-Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de varias etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores que, en ciertas condiciones, pueden progresar a neoplasias. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar un aumento de la capacidad de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, en especial en condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia del sistema inmunitario del hospedador. Roitt, L., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3ª Edición. Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Existe una enorme variedad de cánceres que están descritos con detalle en la bibliografía médica. Como ejemplos se incluyen los cánceres de la sangre, de pulmón, de colon, de recto, de próstata, de mama, de cerebro y de intestino. Las diversas formas de cánceres, tales como linfomas, están descritas en la solicitud de patente provisional de EE.UU. No. 60/380.842, presentada el 17 de Mayo de 2002 (véase, por ejemplo, la Sección 2.2. Tipos de cánceres).

Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de neoplasmas que surgen en los sistemas retículo-endotelial y linfático. The Merck Manual, 955 (17ª Edición, 1999). El linfoma no de Hodgkin (NHL) se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en el sistema inmunitario, que incluye los ganglios linfáticos, la médula ósea, el bazo, el hígado y el tracto gastrointestinal (GI), The Merck Manual, en 958.

El linfoma de células de manto (MCL) constituye una entidad distinta entre los linfomas no de Hodgkin. Drach et al., Expert review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), páginas 477-485. En el Proyecto Internacional de Clasificación de Linfomas, el MCL representó el 8% de todos los linfomas no Hodgkin. El MCL está reconocido en las clasificaciones de linfomas europeas y americanas, revisadas, y de la Organización Mundial de la Salud, como una entidad clinicopatológica diferenciada. El MCL no había sido reconocido por los esquemas anteriores de clasificación de linfomas, y con frecuencia fue categorizado por la Formulación Internacional de Trabajo como linfoma difuso de células pequeñas divididas, o linfoma centrocítico por la clasificación de Kiel. The Merck Manual, en 958-959.

El MCL es un trastorno linfoproliferativo que deriva de un subconjunto de células pregerminales centrales, nativas, localizadas en los folículos primarios o en la región de manto de los folículos secundarios. El MCL se caracteriza por una translocación cromosómica específica, el t(11;14)(q13;q32). Drach J., et al, Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), páginas 477-485. Esta translocación involucra al gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas sobre el cromosoma 14 y el lugar BCLI sobre el cromosoma 11. Drach J. et al., página 477. La consecuencia molecular de la translocación es la sobreexpresión de la ciclina D1 proteínica (codificada por el gen PRADI situado próximo al punto de rotura). Id. La ciclina D1 desempeña un papel fundamental en la regulación del ciclo celular y en la progresión de células desde la fase G1 a la fase S por activación de quinasas dependientes de ciclina. Id.

El NHL ha sido asociado con infecciones virales (virus de Ebstein-Barr, HIV, virus T-linfotrópico humano de tipo 1, herpesvirus 6 humano), factores medioambientales (plaguicidas, colorantes del cabello), e inmunodeficiencia primaria y secundaria. No ha sido identificado el factor causante del MCL ni de la mayoría de los pacientes con NHL de otros tipos.

El MCL tiene mal pronóstico clínico y es un linfoma incurable con opciones terapéuticas limitadas para pacientes con enfermedad recidivada o refractaria, Drach J. et al., página 477. Por consiguiente existe una tremenda demanda de nuevos métodos y nuevas composiciones que puedan emplearse para tratar pacientes aquejados de MCL. [Crane E. et al., en Cancer Investigation. 2005, 23(7), páginas 625-634, describen el compuesto CC-5013 (lenalidomida, Revlimid¡) y CC-4047 (Actimid) como reguladores potentes de la respuesta inmunitaria celular y de las citoquinas].

Esta invención comprende usos para tratar ciertos tipos de linfomas, con inclusión de cánceres primarios y metastásicos, así como cánceres recidivados, refractarios o resistentes a la quimioterapia convencional, según se especifica en las reivindicaciones. En particular los usos de esta invención se refieren a usos para tratar diversas formas de linfomas de células de manto (MCL), con inclusión de linfomas recidivados, refractarios o resistentes. Asimismo se describen en esta memoria sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros, clatratos o profármacos, farmacéuticamente aceptables, del compuesto inmunomodulador de la invención. En una realización preferida el compuesto inmunomodulador se usa solo, es decir, sin otros compuestos quimioterápicos.

En otra realización se usa un compuesto inmunomodulador de la invención en combinación con un tratamiento terapéutico utilizado convencionalmente para tratar, prevenir o gestionar linfomas. Son ejemplos de tales tratamientos terapéuticos convencionales, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, inmunoterapia, y sus combinaciones.

Esta invención incluye también el uso de composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas unitarias sencillas y regímenes de dosificación que comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros, o clatratos, farmacéuticamente aceptables, y un segundo agente o ingrediente activo, o adicional, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto.. Los segundos agentes o ingredientes activos incluyen combinaciones específicas, o “cocktails” de fármacos o de tratamientos terapéuticos, o ambos.

El compuesto inmunomodulador para ser usado en la invención es el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡).

Una primera realización de la invención comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto (MCL) y cualquier tipo de los linfomas de células de manto que pueda observarse al microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico, y de zona de manto). En una realización el linfoma es refractario o recidivado, o es resistente a quimioterapia diferente de un compuesto inmunomodulador de la invención.

En una realización de la invención, separada y distinta, el compuesto inmunomodulador de la invención es para ser administrado en combinación con otro fármaco (“segundo agente o ingrediente activo) u otro tratamiento terapéutico para tratar, gestionar o prevenir el cáncer, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporcionan en esta memoria, así como también células pluripotentes o de sangre del cordón. Los métodos o terapias, que pueden usarse en combinación con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención, incluyen cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia,...

1. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar para tratar el linfoma de células de manto de un ser humano.

2. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 1, en que el linfoma de células de manto es recidivado, refractario o resistente a la terapia convencional.

3. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 1 ó 2, preparado para ser administrado en una cantidad desde 2 a 50 mg por día.

4. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3, preparado para ser administrado en una cantidad de 10, 15, 20 ó 25 mg por día, aproximadamente.

5. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 4, preparado para ser administrado en una cantidad de 25 mg por día, aproximadamente.

6. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3. en la que el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona es puro desde el punto de vista de los enantiómeros.

7. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 6, en la que el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona es el enantiómero S o R.

8. 2-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3, preparado para ser administrado por vía oral.

9. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 8, preparado para ser administrado en la forma de una cápsula o de un comprimido.

10 . 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3, preparado para ser administrado durante 21 días, seguido por siete días de descanso, en un ciclo de 28 días.

11. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 10, preparado para ser administrado en una cantidad de 25 mg por día, aproximadamente, durante 21 días, seguido por siete días de descanso, en un ciclo de 28 días.

12. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 11, preparado para ser administrado en combinación con rituximab en una cantidad de 375 mg/m2, mediante infusión intravenosa, semanalmente.

5 13. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona y un segundo agente activo, para usar para tratar el linfoma de células de manto.

14. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona y el segundo agente activo para usar según la reivindicación 13, en la que el segundo agente activo es un anticuerpo, un factor de crecimiento hematopoyético, una citoquina, un agente anticanceroso, un antibiótico, un inhibidor de cox-2, un agente inmunomodulador, un agente inmunosupresor, un corticosteroide o uno de sus mutantes o derivados farmacológicamente activos, en donde el mutante se diferencia de la forma natural de la proteína en uno o más restos de aminoácidos y/o en la falta de hidratos de carbono, y en

15 donde el derivado es un derivado pegilado o una proteína de fusión de una proteína natural. 15. 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona y el segundo agente activo para usar según la reivindicación 13, en la que el segundo agente activo es rituximab.