PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS 2-SUSTITUIDOS DE ESTRONA Y ESTRADIOL.
Un procedimiento para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende
i) la preparación de un compuesto de fórmula general (II)** ver fórmula** donde R1 es un grupo alquilo C 1-C 10,
alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1-6 átomos de C; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble; que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** con un compuesto de fórmula general v donde R1 tiene el significado definido anteriormente, R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y X se elige entre Cl o Br; para preparar un compuesto de fórmula general (VI) donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
b) oxidar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula general (VI) para generar un compuesto de fórmula general (VII) donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
c) cerrar del anillo del anillo B del compuesto de fórmula general VII para preparar un compuesto con la fórmula general VIII donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII en una o más etapas a un compuesto de fórmula general II; ** ver fórmula**
ii) la aromatización del compuesto de fórmula general II a un compuesto de fórmula general III donde R1 tiene el significado definido anteriormente; y
iii) opcionalmente, reducir el compuesto de fórmula general III a un compuesto de fórmula general IV donde R1 tiene el significado definido anteriormente
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05053732EP.
Solicitante: N. V. ORGANON.
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: KLOOSTERSTRAAT 6,5349 AB OSS.
Inventor/es: STOELWINDER,JOHANNES, MOERS,NICOLAAS ELISABETH CORNELIS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07J75/00B
Clasificación PCT:
- C07J75/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Procesos de preparación de esteroides, en general.
Clasificación antigua:
- C07J75/00 C07J […] › Procesos de preparación de esteroides, en general.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol.
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol.
Antecedentes de la invención
Es bien conocido el valor terapéutico de 17-cetoesteroides o 17-hidroxiesteroides tales como la estrona y el estradiol. Además de los propios esteroides, también se ha encontrado que los derivados de estrona y estradiol tiene valor terapéutico. A este respecto se necesita mencionar especialmente los derivados 2-alcoxi de estrona y estradiol, tales como 2-metoxi-estradiol.
El 2-metoxiestradiol, 1,3,5(10)-estratrien-2,3,17b-triol-2-metil-éter (2-ME2) es un metabolito endógeno de estradiol. El 2-ME2 tiene baja actividad estrogénica, pero se ha encontrado que tiene otros efectos biológicos importantes, tales como actividad anti-cancerosa, como se describe en la presente memoria más adelante.
En las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.504.074, 5.661.143 y 5.892.069 se describen métodos para tratar enfermedades de mamíferos caracterizadas por mitosis celulares anómalas utilizando 2-ME2. Además en la solicitud de patente internacional Núm. WO-A-02/42319 se describe 2-ME2 para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una angiogenesis anómala.
La mitosis celular no deseable es característica de muchas enfermedades, incluyendo, pero no limitadas a, cáncer, aterosclerosis, proliferación de tumores sólidos, fallos vasculares, endometriosis, retinopatías, artropatías, y curación anómala de heridas. Además, la mitosis celular es importante en una gran variedad de funciones biológicas, incluyendo pero no limitadas al desarrollo normal del embrión, la formación del cuerpo lúteo, la proliferación cíclica del endometrio uterino, la curación de heridas y las respuestas inflamatorias e inmunitarias.
En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.521.168 se describe el uso de 2-ME2 para disminuir la presión intraocular. El 2-ME2 también inhibe la angiogénesis tumoral pituitaria inducida por estrógenos y suprime el crecimiento tumoral en ratas Fisher 344 como informan Banerjee, S.K. et al. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 39, March 1998.
Cualquier uso terapéutico de 2-ME2 en seres humanos requiere que 2-ME2 que tenga un alto nivel de pureza. En particular, puesto que 2-ME2 tiene efectos que son contrarrestados por el estradiol y otros metabolitos estrogénicos, es deseable tener una preparación de 2-ME2 sustancialmente libre de tales contaminantes. Los efectos que se pueden observar de tales estradiol, estrona y 2-hidroxiestradiol contaminantes incluyen efectos estrogénicos tales como feminización, proliferación endometrial, aumento del riesgo de cáncer uterino y de mama, efectos sobre el desarrollo de los órganos sexuales, inhibición de la leucopoyesis y efectos sobre las células hematopoyéticas. Además, el 4-hidroxiestradiol, el 4-metoxiestradiol y el estradiol son conocidos por ser al menos carcinógenos sospechosos.
Estos descubrimientos han impulsado a los autores de la presente invención a buscar nuevos procedimientos sintéticos para la preparación de derivados 2-alcoxi de estrona y estradiol tales como 2-metoxiestradiol.
Los procedimientos para la preparación de 2-ME2 son conocidos en la técnica. Por ejemplo, el artículo titulado "Synthesis of 2-methoxyestrogens" de J. Fishman, publicado en J. Am. Chem. Soc., el 5 de Marzo de 1958, páginas 1213-1216, describe la preparación de 2-metoxi-estradiol partiendo de estradiol. Asimismo en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.051.726 se describe la preparación de 2-alcoxiestradioles partiendo de estradiol. Una desventaja de tales procedimientos partiendo de estradiol, no obstante, es el riesgo de que el producto final 2-ME2, esté contaminado con compuestos activos estrogénicamente no deseados, tales como el compuesto de partida estradiol y/o intermedios estrogénicos cualesquiera. Como se ha explicado antes, tales impurezas estrogénicas son muy poco deseables.
El documento Núm. EP-A-0776904 se refiere al campo técnico completamente diferente de la preparación de alquilcetales de derivados de 3-ceto-5(10),9(11)-gonadieno. En sus Ejemplos se describe la preparación de tal derivado de gonadieno partiendo de estra-4,9-dieno-3,17-diona. El compuesto de estra-4,9-dieno-3,17-diona se prepara condensando (+)5a-hidroxi-7aß-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-octahidro-1H-inden-1-ona-4a-(ácido 3-propiónico)-lactona con 2-pentanona-neopentilacetal-5- cloruro de magnesio; oxidando el grupo 5a-hidroxi; cerrando el anillo del primer anillo (B); escindiendo el cetal; y cerrando el anillo del segundo anillo (A). El documento Núm. EP-A-0776904 no describe ni sugiere la preparación de derivados 2-sustituidos de estra-4,9-dieno-3,17-diona.
Además H. Ali et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, página 2485-2491 describen la posibilidad de una ruta utilizando 19-noresteroides con un enlace doble localizado adecuadamente, seguido de introducción selectiva de un grupo funcional en la posición C2 o C4 y posterior aromatización del anillo A a 2- o 4-substituido-estradiol. No se dieron Ejemplos específicos de tal sustitución en posición 2 de acuerdo con esta ruta.
Otras preparaciones de estradioles sustituidos en posición 2 las describen P.W. Le Quesne et al, en Steroids, vol. 53/6, Junio de 1989, páginas 649-661; L.R. Axelrod et al, Chem.&Ind., Noviembre de 1959, páginas 1454-1455; y M. Mihailovic, Tetrahedron, vol. 33, 1977, páginas 235-237.
Figuras
Las siguientes figuras se han adjuntado para ilustrar la presente invención:
Fig. 1: Esquema de reacción para la preparación de 2-(3-cloro-1-metoxi-propil)-2,5,5,-trimetil-[1,3]dioxano.
Fig. 2: Esquema de reacción para la preparación de 2-metoxi-estradiol.
Compendio de la invención
Ventajosamente se ha encontrado ahora una nueva ruta para preparar derivados 2-alcoxi de estrona y estradiol. Además este procedimiento también se puede utilizar para la preparación de otros derivados de estradiol y estrona.
En la ruta recién encontrada, la aromatización del anillo A se lleva a cabo en la última etapa de la síntesis. Como resultado, se prepara un producto final esencialmente libre de intermedios estrogénicos. Ventajosamente la ruta recién encontrada puede partir de sitolactona o uno de sus derivados. La sitolactona es relativamente poco costosa haciendo dicha ruta económicamente más atractiva que por ejemplo la ruta descrita por J. Fishman.
Por consiguiente esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde en los compuestos de fórmulas generales II, III, y IV R1 es un grupo -OR2, donde R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde en el compuesto de fórmula general II el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la aromatización en la etapa ii) se lleva a cabo con la ayuda de litio en etilendiamina.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la reducción en la etapa iii) se lleva a cabo utilizando NaBH4 como agente reductor.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la reacción en la etapa a) se lleva a cabo con la ayuda de una reacción de Grignard, donde el compuesto de fórmula general V se convierte primero en un compuesto de fórmula general Va
donde R1, R3, R4, y X tienen los significados definidos anteriormente.
7. Compuesto de fórmula general II
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OR, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1-6 átomos de C; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde la reacción de la etapa d) comprende
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde la reacción de la etapa d) comprende
10. Un compuesto de fórmula general V
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y x se elige entre Cl o Br.
11. Un compuesto de fórmula general (VI)
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende hasta 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
12. Un compuesto de fórmula general (VII)
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno grupo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Un compuesto de fórmula general VIII
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
14. Un compuesto de fórmula general IX,
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
15. Compuesto de fórmula general X,
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OR, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
16. Un compuesto de fórmula general XI,
donde R1 es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN: -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
17. Un compuesto de fórmula general Va
donde R1, es un grupo alquilo C1-C10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y X se elige entre Cl o Br.
18. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 o 17 donde X es Cl.
19. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde X es Cl.
Patentes similares o relacionadas:
USO DE COMPUESTOS METAL-ORGÁNICOS PARA LA REDUCCIÓN SELECTIVA DE CETOSTEROIDES, del 8 de Octubre de 2019, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC): Uso de compuestos metal-orgánicos para la reducción selectiva de cetosteroides. Se describe el uso de compuestos híbridos Metal-Orgánicos (MOFs, […]
DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES SELECTIVOS FRENTE A HDAC6 DERIVADOS DEL ÁCIDO URSODECOXICÓLICO, del 28 de Junio de 2019, de UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO-EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA: Desarrollo de nuevos inhibidores selectivos frente a HDAC6 derivados del ácido ursodecoxicólico. La presente invención se dirige a compuestos derivados del ácido ursodecoxicólico […]
Proceso para la preparación de 3ß-hidroxi-17-(1h-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno., del 19 de Febrero de 2019, de INDUSTRIALE CHIMICA S.R.L.: Proceso para la preparación de 3β-hidroxi-17-(1h-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno. Se describe un proceso para la síntesis de β-hidroxi […]
Proceso Para La Preparación De Galeterona., del 28 de Enero de 2019, de INDUSTRIALE CHIMICA S.R.L.: Proceso para la preparación de galeterona. Se describe un proceso para la síntesis de 3β-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5, […]
Método de preparación de acetato de ulipristal y sus intermedios, del 21 de Febrero de 2018, de Utopharm (Shanghai) Co., Ltd: Un método para preparar acetato de ulipristal, que comprende las etapas de: **(Ver fórmula)** en la que R es un grupo protector de hidroxilo, y se selecciona de -CH(CH3)OR1, […]
Derivados de esterol y uso de los mismos para tratar enfermedades que implican células astrocíticas transformadas o para el tratamiento de hemopatías malignas, del 13 de Diciembre de 2017, de Beta Innov: Compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura básica de beta-hidroxicolesterol **Fórmula** caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos: […]
Procedimiento para la obtención de fitosteroles y/o tocoferoles a partir de los residuos de una destilación de ésteres de aceites vegetales, de manera preferida a partir de los residuos de destilación procedentes de una transesterificación de aceites vegetales, del 16 de Agosto de 2017, de Verbio Vereinigte Bioenergie AG: Un procedimiento para la obtención de fitosteroles y/o tocoferoles a partir de los residuos de una destilación de ésteres de aceites vegetales, […]
MÉTODO PARA LA OBTENCIÓN DE SAPONINAS A PARTIR DE PLANTAS, del 1 de Junio de 2017, de NATURAL RESPONSE S.A: La presente invención se refiere a un proceso para la obtención y purificación de saponinas a partir de extractos de plantas, que comprende la […]