La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la obtención de la forma amorfa de sal sódica de rabeprazol a partir del solvato de acetona de dicha sal mediante el tratamiento en un sistema de disolventes formado por un alcano C6-C8 y agua,

y al uso de dicho proceso para la obtención de la sal sódica de rabeprazol a partir del solvato de acetona de la misma.

Procedimiento de obtención de rabeprazol sódico amorfo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de la forma amoría de sal sódica de rabeprazol a partir del solvato de acetona de dicha sal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Rabeprazol, 2- ({[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metil}sulfinil) -1H-benzimidazol, es un principio activo perteneciente a la clase de compuestos antisecretores, los benzimidazoles sustituidos, que suprimen la secreción ácida gástrica mediante la inhibición específica de la enzima H+/K+-ATPasa (la bomba de protones o de ácido) . Se comercializa formulado como la correspondiente sal sódica de fórmula (I) bajo la marca comercial Aciphex®, propiedad de la compañía Eisai.

(I)

Rabeprazol se describió por primera vez en la familia de patentes correspondiente a la solicitud de patente europea EP 0 268 956 A2. En dicho documento se describe un procedimiento de obtención de la sal sódica de rabeprazol (I) , como se muestra en el Esquema 1, mediante reacción de 2-mercapto-1H-benzimidazol (III) y 2clorometil-4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridina (II) para rendir un intermedio 2-[ (4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2il) metiltio]-1H-benzimidazol (IV) , cuya oxidación a 2-[{ (4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il) metil}sulfinil]-1Hbenzimidazol (V) y posterior tratamiento con hidróxido sódico conduce al producto de interés. La sal sódica de rabeprazol de fórmula (I) obtenida se caracteriza por un punto de fusión de 141-142 ºC.

Esquema 1

OO

H ONO

N

S

SH

+ NNCl

N HN Sulfuro

(II) (III) (IV)

OO

Na

H

O ON O ON S

S N

N NN

Rabeprazol Rabeprazol sal sódica

(V) (I)

Posteriormente, en la solicitud de patente europea EP 1 000 943 A1 se discute la obtención de solvatos de acetona de compuestos de tipo sulfóxido, entre los que se incluye rabeprazol. Muchos compuestos de tipo sulfóxido y sus sales farmacéuticamente aceptables son inestables al aire, humedad, calor, luz, pH, etc. Por tanto, durante etapas de purificación convencionales como cromatografía de columna y almacenaje se produce la descomposición de los mismos. En dicho documento se describe que el uso de complejos de acetona permite una reducción efectiva de impurezas, así como la estabilización del producto durante su almacenaje. Concretamente, se describen diferentes ejemplos de obtención de un solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol.

Se conoce que el complejo de acetona de la sal sódica de rabeprazol no es adecuado para la fabricación de una composición farmacéutica, por tanto se necesita transformar dicho complejo de acetona en la sal sódica de rabeprazol, para obtener un producto adecuado para dicho fin. Es deseable que la sal sódica de rabeprazol obtenida presente cantidades muy reducidas de acetona y/o solvato de acetona.

La solicitud de patente europea anterior, EP 1 000 943 A1, divulga un proceso de liofilización de una disolución acuosa del solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol para obtener la forma amoría de dicha sal. La forma amoría obtenida corresponde a la sal sódica de rabeprazol según se identifica en la solicitud de patente japonesa JP 2001/039975 A como el compuesto de punto de fusión 141-142 ºC, sintetizado mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente EP 0 268 956 A2. Sin embargo, desde el punto de vista industrial, el proceso de liofilización no es una metodología fácilmente aplicable, y además se necesitan tiempos elevados para eliminar el disolvente utilizado para obtener la disolución previa a liofilizar (en dicha patente europea se describe 48 horas) .

En la solicitud de patente europea EP 1 607 395 A1 se describe un procedimiento de preparación de la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol a partir del solvato de acetona de dicha sal mediante eliminación de la acetona de solvatación por secado preferiblemente a alta temperatura (85-115 ºC) y bajo presión reducida. Algunos ejemplos de esta patente eliminan la acetona de solvatación de la sal sódica de rabeprazol a temperaturas inferiores y bajo presión reducida, sin embargo, se necesitan tiempos largos para obtener el producto de interés. Aparte de que los procesos de secado se realizan preferiblemente a temperaturas próximas a los 100 ºC, que provoca la degradación y coloración del producto final, los tiempos utilizados en el secado dificultan la posibilidad de una preparación industrial efectiva.

Finalmente, en la solicitud de patente internacional WO 2007/023393 A2 se describen procedimientos de obtención de la sal sódica de rabeprazol mediante suspensión o disolución del solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol en uno o más sistemas de disolventes orgánicos, destilación total o parcial de los disolventes y/o filtración, y secado a temperaturas inferiores a 100 ºC del sólido obtenido mediante el tratamiento anterior. Por una parte, los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2 de la solicitud de patente internacional, proporcionan la sal sódica de rabeprazol con menor pureza (: 99.7%, determinada por HPLC) que el procedimiento de la presente solicitud.

La presente invención proporciona un método sencillo y fácilmente aplicable desde el punto de vista industrial, que permite obtener eficazmente la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol a partir del solvato de acetona de dicha sal con cantidades sensiblemente inferiores de acetona, inferiores a 1000 ppm. Sorprendentemente, los inventores han encontrado que el tratamiento del solvato de acetona de rabeprazol con un sistema de disolventes que comprende pequeñas cantidades de agua conduce a la obtención de la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol con elevado rendimiento (> 89, 5%) , excelente pureza (º 99, 9%, determinada por HPLC) y sin problemas de coloración. Los inventores han comprobado que el agua es esencial para desolvatar el producto inicial hasta los niveles indicados y poder eliminar eficientemente la acetona. Además, pese a que está descrita y reconocida la inestabilidad de la sal sódica de rabeprazol en contacto con el agua, el producto es estable en el medio acuoso utilizado en la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol que comprende las siguientes etapas:

a) proveer el solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol;

b) añadir una mezcla de disolventes que consiste en alcano C6-C8 y agua;

c) destilar parcialmente la mezcla de disolventes;

d) opcionalmente repetir una o más veces las etapas b) y c) ;

e) opcionalmente añadir alcano C6-C8;

f) aislar la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol; y

g) secar la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 muestra la curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol obtenida en el ejemplo 1.

La figura 2 muestra el difractograma de rayos X (XRPD) de un solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol.

La figura 3 muestra la curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la mezcla de solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol y de la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol obtenida en el ejemplo 2.

La figura 4 muestra la curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma amoría de sal sódica de rabeprazol obtenida en el ejemplo 3.

La figura 5 muestra el difractograma de rayos X (XRPD) de la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol obtenida en el ejemplo 3.

La figura 6 muestra la curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma amoría de sal sódica de rabeprazol obtenida en el ejemplo 4.

La figura 7 muestra el difractograma de rayos X (XRPD) de la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol obtenida en el ejemplo 4.

La... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la obtención de la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol que comprende las siguientes etapas: a) proveer el solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol; b) añadir una mezcla de disolventes que consiste en alcano C6-C8 y agua; c) destilar parcialmente la mezcla de disolventes; d) opcionalmente repetir una o más veces las etapas b) y c) ; e) opcionalmente añadir alcano C6-C8;

f) aislar la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol; y g) secar la forma amoría de la sal sódica de rabeprazol.

2. El procedimiento según la reivindicación 1 en que la mezcla de disolventes añadida en la etapa b) contiene de 5 a 15 mL de alcano C6-C8 y de 0, 01 a 0, 1 mL de agua respecto a 1 g de solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol provisto en la etapa a) ; y la mezla de disolventes añadida en la etapa d) contiene de 3 a 15 mL de alcano C6-C8 y de 0, 01 a 0, 1 mL de agua respecto a 1 g de solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol provisto en la etapa a) .

3. El procedimiento según la reivindicación 2 en que el volumen de alcano C6-C8 añadido en la etapa b) es de 7 a 13 mL respecto a 1 g de solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol provisto en la etapa a) .

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que el volumen de alcano C6-C8 añadido en la etapa d) es de 3 a 8 mL respecto a 1 g de solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol provisto en la etapa a) .

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que el volumen de agua añadido en la etapa b) es de 0, 03 a 0, 07 mL respecto a 1 g de solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol provisto en la etapa a) .

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que el volumen de agua añadido en la etapa d) es de 0, 03 a 0, 07 mL respecto a 1 g de solvato de acetona de la sal sódica de rabeprazol provisto en la etapa a) .

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que el alcano C6-C8 se selecciona del grupo que consiste en n-octano, n-heptano, isoheptano, n-hexano, isohexano, ciclohexano o mezcla de los mismos.

8. El procedimiento según la reivindicación 7 en que el alcano C6-C8 es n-heptano.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que la destilación parcial de las etapas c) y d) se realiza a temperatura inferior a 50 ºC.

10. El procedimiento según la reivindicación 9 en que la destilación parcial se realiza en el intervalo de temperaturas comprendido entre 30 y 35 ºC.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que el volumen de disolvente destilado en la etapa c) corresponde a del 25% al 85% del volumen de la mezcla de disolventes añadida en la etapa b) .

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que el volumen de disolvente destilado en la etapa d) es superior al 80% del volumen de la mezcla de disolventes añadida en la etapa d) .

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que la etapa f) se realiza mediante filtración.

Lin (cuentas)

Lin (cuentas)

ºC

12 14

18 20 22 24 26 28 min

Lin (cuentas)

900008000070000600005000040000300002000010000 30 2-Theta - escala

Lin (cuentas)