PREPARADO FARMACÉUTICO EN FORMA DE UNA PASTA QUE COMPRENDE UN INGREDIENTE ACTIVO LÁBIL ANTE LOS ÁCIDOS.

Preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo lábil ante los ácidos Campo técnico La presente invención se refiere al sector de la tecnología farmacéutica y describe un nuevo preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo lábil ante los ácidos, en particular un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos. La invención se refiere también a procedimientos para producir la pasta. La pasta es particularmente adecuada para administrar ingredientes activos lábiles ante los ácidos a animales o a personas que tienen dificultades de ingerir formas de dosificación sólidas tales como comprimidos o cápsulas. Técnica de antecedentes Es generalmente conocido revestir formas de dosificación oral, p. ej. comprimidos o gránulos, que comprenden un ingrediente activo lábil ante los ácidos con un revestimiento entérico que, después de pasar a través del estómago, se disuelve rápidamente en el medio alcalino en los intestinos. Un ejemplo de ingredientes activos lábiles ante los ácidos de este tipo comprende inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos (inhibidores de H + /K + - ATPasa), en particular piridin-2-ilmetilsulfonil-1H-bencimidazoles tales como los descritos, por ejemplo, en los documentos EP-A 0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956. Debido a su efecto inhibidor de H + /K + -ATPasa, son importantes en la terapia de trastornos que proceden de la secreción incrementada de ácidos gástricos. Ejemplos de ingredientes activos de este grupo que ya están comercialmente disponibles son 5-metoxi-2- [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1Hbencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin)-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN:rabeprazol). Debido a su gran tendencia a descomponerse en un entorno neutro y, en particular, de carácter ácido, con la producción también de productos de descomposición muy coloreados, es también necesario en este caso que preparados orales protejan a los ingredientes activos frente al efecto de los ácidos. Con los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H- bencimidazoles muy lábiles ante los ácidos es adicionalmente necesario procesarlos en el núcleo del comprimido o en gránulos en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas. Dado que sustancias adecuadas para revestimientos entéricos son aquellas con grupos carboxilo libres, surge el problema de que el revestimiento entérico, debido al medio alcalino en el interior, se disuelve parcialmente o incluso por completo desde el interior, y los grupos carboxilo libres fomentan la descomposición del ingrediente activo. Por lo tanto, es necesario proporcionar una capa intermedia sellante (sub-revestimiento) entre el revestimiento entérico y el núcleo del comprimido o gránulo alcalino. El documento EP-A-0 244 380 propone que núcleos que contienen el ingrediente activo junto con compuestos alcalinos o como sal alcalina sean revestidos con al menos una capa que sea soluble en agua o que se desintegre rápidamente en agua y esté constituida por sustancias de carácter no ácido, inertes y farmacéuticamente aceptables, antes de aplicar la capa entérica. La capa intermedia o capas intermedias actúan como zonas de tampón del pH en las que iones hidrógeno que se difunden desde el exterior son capaces de reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden desde el núcleo alcalino. Con el fin de aumentar la capacidad tampón de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la o las capas intermedias. Mediante este procedimiento, es posible, en la práctica, obtener preparados razonablemente estables. Sin embargo, se requieren capas intermedias relativamente gruesas con el fin de evitar las decoloraciones antiestéticas que se producen incluso con sólo una ligera descomposición. Además, se ha de invertir un considerable esfuerzo para evitar la aparición de trazas de humedad durante la producción. La administración de formas de dosificación sólidas tales como cápsulas o comprimidos demuestra ser problemática, especialmente en animales o pacientes que tienen dificultades de tragarlas tales como, por ejemplo, personas de edad y niños pequeños. El documento WO 94/25070 describe un preparado farmacéutico oral que comprende un inhibidor de la bomba de protones en forma de una pasta para tratar trastornos gástricos relacionados con los ácidos en animales. Para este fin, partículas revestidas de forma entérica (tales como comprimidos o perlas) que comprenden un inhibidor de la bomba de protones se mezclan con agentes gelificantes secos, y esta mezcla se combina luego con agua inmediatamente antes de la administración, o las partículas entéricas se mezclan con sales de potasio o calcio y se combinan inmediatamente antes de la administración con una disolución de baja viscosidad de un agente formador de gel polimérico. Una propuesta alternativa consiste en mezclar partículas revestidas de forma entérica inmediatamente antes de la administración con una disolución de baja viscosidad de un agente formador de gel en forma de un polímero sensible a la temperatura, y calentar con prudencia la disolución. Los preparados descritos en esta memoria tienen la desventaja para el usuario, sin embargo, de que la pasta debe ser preparada inmediatamente 2   antes de la administración. Los documentos US 5.708.017 y WO 00/50038 describen un preparado farmacéutico oral que está listo para el uso y que comprende omeprazol en forma de una pasta para tratar trastornos gástricos relacionados con los ácidos en seres humanos y animales. Este preparado en forma de pasta comprende omeprazol, agentes basificantes, un espesante y un vehículo líquido oleoso e hidrófobo. El vehículo líquido oleoso e hidrófobo comprende un aceite vegetal y triglicéridos de ácidos grasos de longitud de cadena media o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de longitud de cadena media. De acuerdo con el documento WO 00/50038, estos preparados son estables y se pueden utilizar para rellenar jeringas que luego pueden ser utilizadas directamente para administrar el ingrediente activo a un animal. Descripción de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una pasta para la administración por vía oral de ingredientes activos lábiles ante los ácidos, que pueda ser producida sin gran complejidad técnica, que sea estable y que no sea sensible a la humedad y exhiba una buena capacidad de control del suministro del ingrediente activo. También debería ser posible producir la pasta lista para el uso. Otro objeto de la invención es también proporcionar una pasta para la administración por vía oral de ingredientes activos lábiles ante los ácidos, en donde no sea necesario proteger al ingrediente activo lábil ante los ácidos mediante un revestimiento entérico. Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que este objeto se puede conseguir mediante un preparado farmacéutico en donde una pluralidad de unidades de ingrediente activo individuales están dispersadas en una base a modo de gel compuesta por uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil ante los ácidos está presente en las unidades de ingrediente activo individuales en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y al menos una o más sustancias del grupo de alcoholes grasos, triglicéridos y ésteres de ácidos grasos. Por lo tanto, la invención se refiere a un preparado farmacéutico según la reivindicación 1. La invención se refiere, además, a un preparado farmacéutico en forma de pasta para la administración por vía oral de un ingrediente activo lábil ante los ácidos, en donde una pluralidad de unidades de ingrediente activo individuales está dispersada en una base a modo de gel constituida por uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil ante los ácidos está presente en las unidades de ingrediente activo individuales i) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida, o iii) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida. La pasta está preferiblemente lista para el uso. La base a modo de gel se basa preferiblemente en agua. El preparado farmacéutico de la invención se puede producir sin gran complejidad técnica. No son necesarios procedimientos técnicamente complicados para aplicar capas... [Seguir leyendo]

1.- Un preparado farmacéutico en forma de pasta para la administración oral de un ingrediente activo lábil ante los ácidos, en el que una pluralidad de unidades de ingrediente activo individuales se dispersan en una base a modo de gel compuesta por uno o más excipientes farmacéuticos, en donde las unidades de ingrediente activo individuales son microesferas y en donde el compuesto activo lábil ante los ácidos se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base, y está presente en las unidades de ingrediente activo individuales en una matriz compuesta por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, en donde el preparado es un preparado listo para el uso y contiene un formador de gel en una proporción basada en el preparado listo para el uso de 0,05 a 20% en peso. 2.- Un preparado farmacéutico en forma de pasta para la administración oral según la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo lábil ante los ácidos está presente en las unidades de ingrediente activo individuales i) en una matriz compuesta de una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz compuesta de una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida, o iii) en una matriz compuesta de una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida. 3.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde la pasta a modo de gel comprende un formador de gel seleccionado del grupo de silicatos en láminas, carragenanos, xantano, goma de acacia, alginatos, ácidos algínicos, pectinas, celulosas modificadas o poloxámeros. 4.- Un preparado según la reivindicación 3, en donde está presente una mezcla de dos o más formadores de gel diferentes. 5.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde la proporción del formador de gel basado en la preparación lista para el uso es de 0,1 a 15% en peso y, de manera muy preferible, de 0,4 a 10% en peso. 6.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde está presente un excipiente seleccionado del grupo de sustancias saboreantes, sustancias tampón, conservantes o aditivos hidrófilos. 7.- Un preparado según la reivindicación 6, en donde los aditivos hidrófilos se seleccionan del grupo de glicerol, polietilenglicoles y propilenglicoles. 8.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde pantoprazol, una sal de pantoprazol, un solvato de pantoprazol o una sal del mismo está presente en calidad de inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos. 9.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la bomba de protones es pantoprazol sódico sesquihidrato, (-)-pantoprazol sódico sesquihidrato, pantoprazol magnésico dihidrato, omeprazol magnésico, omeprazol o esomeprazol. 10.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde las microesferas son microesferas monomodales y tienen un intervalo del tamaño de partícula de 50-400 m. 11.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde en la mezcla, uno o más excipientes adicionales, seleccionados del grupo que consiste en polímeros, esteroles y compuestos de carácter básico está o están presentes en la matriz de las unidades de compuesto activo individuales. 12.- Un preparado según la reivindicación 11, en donde el polímero se selecciona del grupo que consiste en povidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli (acetato de vinilo), éteres de celulosa, ésteres de celulosa, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de etilo y mezclas de los mismos. 13.- Un preparado según la reivindicación 11, en donde el esterol se selecciona del grupo que consiste en ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol, colesterol y lanosterol y mezclas de los mismos. 14.- Un preparado según la reivindicación 11, en donde los compuestos de carácter básico son sales básicas inorgánicas tales como carbonato de amonio y carbonato de sodio, sales de ácidos grasos tales como estearato de sodio, aminas tales como meglumina, di- o tri-etilamina y TRIS(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) o aminas grasas tales como estearilamina. 12   15.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol estearílico y mezclas de los mismos. 16.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el triglicérido se selecciona del grupo que consiste en triestearato, tripalmitato, trimiristato y mezclas de los mismos. 17.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso es palmitato de cetilo. 18.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde la parafina sólida es paraffinum solidum u ozocerita. 19.- Uso de unidades de ingrediente activo individuales, unidades de ingrediente activo individuales que son microesferas y en donde el ingrediente activo es un compuesto activo lábil ante los ácidos seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base, y está presente en las unidades de ingrediente activo individuales en una matriz compuesta por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, en la fabricación de un preparado farmacéutico en forma de pasta de acuerdo con la reivindicación 1. 20.- Procedimiento para fabricar un preparado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que unidades de ingrediente activo individuales se introducen en una dispersión del formador de gel en agua o al introducir el formador de gel en una dispersión de las unidades de ingrediente activo individuales en agua. 13