Nueva SAL-554.

Difumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina.

Nueva SAL-554

La presente invención se relaciona con una sal de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina en lo adelante "Compuesto (I) ", mas particularmente con la sal de difumarato del Compuesto (I) . Se espera que la sal sea util para el tratamiento o la profilaxis de las afecciones mediadas solo o en parte por la senalización del receptor erbB, particularmente las enfermedades proliferativas como el cancer. La invención tambien se relaciona con una composición farmaceutica que comprende la sal y con el uso de la misma en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la profilaxis del cancer, como el cancer de mama.

Los receptores de las tirosina quinasas de la familia de erbB, que incluyen EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, estan frecuentemente involucrados en la conducción de la proliferación y supervivencia de las celulas tumorales y como tal la familia de erbB de los receptores esta implicada en un numero de canceres del epitelio (revisado en Olayioye y otros, EMBO J., 2000, 19, 3159) , incluyendo por ejemplo el cancer de mama (Sainsbur y y otros, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin y otros, Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon y otros, Science, 1989, 244, 707; Klijn y otros, Brest Cancer Res.

Treat., 1994, 29, 73 y revisado en Salomon y otros, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183) , canceres de pulmón de celulas no pequenas (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas (Cerny y otros, Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi y otros, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch y otros, Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender y otros, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) asi como otros canceres del pulmón (Hendler y otros, Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki y otros, Oncol. Rep., 2000, 7, 603) , cancer de vejiga (Neal y otros, Lancet, 1985, 366; Chow y otros, Clin. Cancer Res., 2001, 7,

1957, Zhau y otros, Mol Carcinog., 3, 254) , cancer esofagico (Mukaida y otros, Cancer, 1991, 68, 142) , cancer gastrointestinal tal como cancer de colon, rectal o de est6mago (Bolen y otros, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic y otros, Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross y otros, Cancer Invest., 2001, 19, 554) , cancer de pr6stata (Visakorpi y otros, Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar y otros, 2000, 32, 73; Scher y otros, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866) , leucemia (Konaka y otros, Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero y otros, Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127,

174) , cancer de ovario (Hellstrom y otros, Cancer Res., 2001, 61, 2420) , cabeza y cuello (Shiga y otros, Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreatico (Ovotny y otros, Neoplasma, 2001, 48, 188) .

En correspondencia ha sido reconocido que un inhibidor de las tirosina quinasas del receptor erbB seria de valor como un inhibidor selectivo del crecimiento de algunos carcinomas. Un numero de inhibidores de la tirosina quinasa de erbB han demostrado beneficio clinico y un numero de inhibidores de la tirosina quinasa del erbB han sido aprobados para su uso en el tratamiento del cancer. Por ejemplo, los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR gefitinib y erlotinib para el tratamiento del cancer de pulmón de celulas no pequenas avanzado y lapatinib, el cual tiene actividad inhibidora de la tirosina quinasa del erbB2, para su uso en cancer de mama metastasico. Muchos otros inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR y erbB2 estan actualmente en desarrollo.

El compuesto (I) es divulgado en la Publicación de la Solicitud Internacional de Patente numero 35 WO2005/028469 como Ejemplo 1 aqui y es de la estructura:

O

Compuesto (I)

El Compuesto (I) es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor erbB, en particular el Compuesto (I) es un potente inhibidor de las tirosina quinasas del receptor EGFR y erbB2.

Existe un grupo creciente de evidencia clinica y preclinica que sugiere que, ademas de la senalización a traves de los homodimeros EGFR y erbB2, la senalización celular mediada por los heterodimeros EGFR, erbB2 y erbB3 puede ser una via de senalización oncogenica importante (Sergina y otros, Naturaleza, 2007, 445, 437; Ritter y otros, Clin Cancer Res. 2007, 13, 4909; Johnston y otros, JCO, 2008, 26, 1066) . Ya que el erbB3 no tiene una actividad tirosina quinasa intrinseca, la activación del receptor erbB3 es alcanzada solamente a traves de la formación de complejos del receptor

heterodimerico con otros receptores activos de la quinasa incluyendo particularmente el EGFR y erbB2. Los heterodimeros EGFR y erbB2 formados con el erbB3 se piensa que conduzcan al crecimiento del tumor en los tumores donde estos receptores son expresados.

Hemos encontrado en los experimentos preclinicos que el Compuesto (I) tambien inhibe la senalización mediada por erbB3 a traves de la inhibición de la fosforilación de erbB3 a continuación de la heterodimerización de EGFR/erbB3 y/o erbB2/erbB3 estimulada por el ligando. En correspondencia, el Compuesto (I) exhibe un unico efecto inhibidor de la tirosina quinasa del erbB comparado con otros inhibidores de la tirosina quinasa del erbB tal como gefitinib o erlotinib que actuan principalmente como inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR. Se han llevado a cabo estudios preclinicos que sugieren que el Compuesto (I) exhibe efectos antitumorales mejorados en comparación con los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR tales como gefitinib y erlotinib. Sin desear estar atados por una teoria, se piensa que las propiedades mejoradas pueden resultar de la inhibición de la senalización mediada por erbB3 por el Compuesto (I) .

La WO2005/028469 indica que los compuestos divulgados aqui pueden ser preparados en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la F6rmula I, con un acido inorganico u organico como acido clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, trifluoroacetico, citrico o maleico. En WO2005/028469 no hay ninguna sugerencia de una sal con acido fumarico. El Compuesto (I) es divulgado en el Ejemplo 1 de WO2005/028469 y es aislado como la base libre. No se divulga en WO2005/028469 ninguna sal especifica del Compuesto (I) .

Hemos encontrado que el Compuesto (I) es cristalino con algun caracter amorfo como es mostrado en la XRPD de la Figura 1. La calorimetria diferencial de barrido (Figura 2A) en el Compuesto (I) muestra una amplia endoterma con un inicio de 76.2°C, la cual se deba probablemente a la perdida de solvente, mas probablemente agua, seguido por una endoterma de fusión con un inicio de 126.2°C. El analisis termogravimetrico en el Compuesto (I) (Figura 2B) muestra una perdida de peso de 1.2% entre 25°C y 95°C.

La Sorción Dinamica de Vapor (Figura 3) muestra la humedad absorbida de aproximadamente 1.9% p/p a 80% humedad relativa, en correspondencia el Compuesto (I) es moderadamente higroscópico.

Hemos encontrado que el Compuesto (I) tiene una tasa de disolución intrinseca relativamente baja, particularmente a pH por debajo de 6.0 y tiene una a alta permeabilidad celular. La baja solubilidad y alta permeabilidad sugieren una clasificación BCS de Clase II para el Compuesto (I) . Por lo tanto, las caracteristicas de disolución del compuesto pueden ser criticas en el control de la absorción del farmaco y variabilidad entre los pacientes, especialmente a dosis mas altas. Estos descubrimientos junto con el hecho de que el Compuesto (I) es parcialmente amorfo y es higroscópico ha resultado en la necesidad de encontrar formas alternativas del Compuesto (I) con propiedades mejoradas.

Hemos descubierto sorprendentemente que la sal de difumarato del Compuesto (I) tiene propiedades favorables en comparación con el Compuesto (I) . El difumarato del Compuesto (I) tiene un perfil de disolución favorable, alta solubilidad acuosa y una buena tasa de disolución intrinseca. Ademas, el difumarato del Compuesto (I) exhibe propiedades favorables en estado sólido, por ejemplo alta cristalinidad, baja higroscopicidad y/o propiedades termicas favorables, tal como un alto punto de fusión. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona difumarato del Compuesto (I) .

Adecuadamente el difumarato del Compuesto (I) es cristalino. Por lo tanto de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el difumarato del Compuesto (I) cristalino.

El difumarato del Compuesto (I) puede existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Sera entendido que la invención abarca todas esas formas solvatadas y no solvatadas del difumarato del Compuesto (I) .

Hemos encontrado que una forma cristalina particular del difumarato del Compuesto (I) , en lo adelante "Forma A" esta caracterizada porque proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente... [Seguir leyendo]

1. Difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.

2. Difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina cristalino.

3. Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina, donde dicha Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando radiación Cu Kº, con al menos un pico especifico a alrededor de 2-theta = 26.4° º 0.5°.

4. Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando radiación Cu Kº, con al menos un pico especifico a alrededor de 2-theta = 26.4° º 0.5°, 14.9 º 0.5° o 7.1° º 0.5°.

5. Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando radiación Cu Kº, con al menos un pico especifico a alrededor de 2-theta = 26.4° º 0.5°, 24.0° º 0.5°, 14.9° º 0.5°, 12.4° º 0.5° o 7.1° º 0.5°.

6. Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando radiación Cu Kº, con picos especificos a alrededor de 2-theta = 26.4° º 0.5°, 14.9° º 0.5° y 7.1° º 0.5°.

7. Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando radiación Cu Kº, con picos especificos a alrededor de 2-theta = 26.4° º 0.5°, 24.0° º 0.5°, 14.9° º 0.5°, 12.4° º 0.5° y 7.1° º 0.5°.

8. Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando radiación Cu Kº, con picos especificos a alrededor de 2-theta = 26.4° º 0.5°, 24.0° º 0.5°, 23.0° º 0.5°, 21.2° º 0.5°, 17.3° º 0.5°, 15.4° º 0.5°, 14.9° º 0.5°, 13.0° º 0.5°, 12.4° º 0.5° y 7.1° º 0.5°.

9. Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina, medido utilizando radiación Cu Kº, de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha Forma A tiene un punto de fusión de 210°C º 0.5°, como se determin6 por el analisis de calorimetria diferencial de barrido (DSC) usando un aparato Mettler DSC820e.

10. Un proceso para la preparación de la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolinatal como se define en la reivindicación 3 que comprende:

(i) reaccionar 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina con una cantidad suficiente de acido fumarico para formar la sal de difumarato;

(ii) cristalizar el difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina; y

(iii) aislar la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 donde el Paso (i) del proceso es llevado a cabo en una mezcla de solventes que comprende metanol e isopropanol.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 donde la relación en volumen de isopropanol a metanol es de alrededor de 3.4:1 a alrededor de 1.0:1.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 donde el Paso (i) del proceso es llevado a cabo en una mezcla de solventes que comprende acetato de etilo e isopropanol.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13 donde la relación en volumen de acetato de etilo a isopropanol es desde alrededor de 5.1:1 a alrededor de 1.9:1.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 donde el Paso (i) del proceso es llevado a cabo en agua.

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 donde la 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina es reaccionada con al menos 2 equivalentes molares de acido fumarico.

17. Un proceso para la preparación de la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina tal como se define en la reivindicación 3 que comprende:

(i) reaccionar una solución o suspensión de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina en acetato de etilo con al menos 1.725 equivalentes molares de acido fumarico en isopropanol,

donde la relación en volumen de acetato de etilo a isopropanol es adecuada desde alrededor de 5:1 a 1:1, por ejemplo de alrededor de 5.1:1 a 1.9:1 y donde la reacción es llevada a cabo a una temperatura de alrededor de 20 a alrededor de 73ºC;

(ii) enfriar la mezcla de reacción del Paso (i) a alrededor de 20ºC y mantener la mezcla a esta temperatura para efectuar la cristalización de la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y

(iii) aislar la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17 donde la 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina es reaccionada con al menos 2 equivalentes molares de acido fumarico.

19. Un proceso para la preparación de la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina tal como se define en la reivindicación 3 que comprende los Pasos:

(i) reaccionar una solución o suspensión de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina en agua con al menos 2 equivalentes molares de acido fumarico, donde la reacción es llevada a cabo a alrededor de 85ºC;

(ii) enfriar la mezcla de reacción del Paso (i) a alrededor de 60ºC; y

(iii) aislar la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19 donde en el Paso (ii) la mezcla de reacción es enfriada a una tasa de alrededor de 1ºC por minuto.

21. Una composición farmaceutica que comprende difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluente o portador farmaceuticamente aceptable.

22. Una composición farmaceutica la cual es una tableta que comprende:

difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; lactosa; celulosa microcristalina; crospovidona; polividona; y estearato de magnesio;

y donde la tableta esta opcionalmente recubierta con un recubrimiento, dicho recubrimiento contiene opcionalmente uno o mas agentes colorantes y/o protectores de la luz.

23. Una composición farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, donde el difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il ]oxi}quinazolina es la Forma A del difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina tal como se define en la reivindicación 3.

24. Difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como un medicamento.

25. El uso de difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4il]oxi}quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un cancer.

26. Difumarato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino) -7-metoxi-6-{[1- (N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de un cancer.

2102030 40

Escala 2-Theta Figura 1

Lab: TTL

Figura 2A

Figura 2B

Figura 3

2102030 4 Escala 2-Theta Figura 4

Lab: TTL

Figura 5

Figura 6

Isoterma de sorción dinámica de vapor para la Forma A del difumarato del Compuesto (I)

Figura 7

Escala 2-Theta Figura 8

510 20 30 40 Escala 2-Theta Figura 9

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma D del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 10

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma E del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta

Figura 11

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 12

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 13

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma H del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 14

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 15

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma J del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escal.

2. Theta Figura 16

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma K del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 17

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma L del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 18

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 19

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma N del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 20

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma O del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta Figura 21

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma P del difumarato del Compuesto (I)

10 20 30 Escala 2-Theta

Figura 22

Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma Q del difumarato del Compuesto (I)

510 20 30 40 Escala 2-Theta Figura 23