Un compuesto que tiene la Formula I: **Fórmula** o un estereoisomero,

tautomero, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde, W es CRw o N, en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de (1) hidrogeno, (2) ciano, (3) halogeno, (4) metilo, (5) trifluorometilo, (6) sulfonamido; R1 se selecciona del grupo que consiste de (1) hidrogeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogeno, (5) alquilo sustituido y no sustituido, (6) alquenilo sustituido y no sustituido, (7) alquinilo sustituido y no sustituido, (8) arilo sustituido y no sustituido, (9) heteroarilo sustituido y no sustituido, (10) heterociclico sustituido y no sustituido, (11) cicloalquilo sustituido y no sustituido, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b, (16) -NR1aCOR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (20) -SR1a, (21) -SOR1a, (22) -SO2R1a, y (23) -SO2NR1aR1b, en donde R1a, y R1b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrogeno, (b) alquilo sustituido y no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (e) heterociclico sustituido y no sustituido, y (f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste (1) hidrogeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogeno, (5) hidroxi, (6) amino, (7) alquilo sustituido y no sustituido, (8) -COR2a, y (9) -NR2aCOR2b, en donde R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrogeno, y (b) alquilo sustituido y no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de (1) hidrogeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogeno, (5) alquilo sustituido y no sustituido, (6) alquenilo sustituido y no sustituido, (7) alquinilo sustituido y no sustituido, (8) arilo sustituido y no sustituido, (9) heteroarilo sustituido y no sustituido, (10) heterociclico sustituido y no sustituido, (11) cicloalquilo sustituido y no sustituido, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, y (20) -SO2NR3aR3b, en donde R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrogeno, (b) alquilo sustituido y no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (e) heterociclico sustituido y no sustituido, y (f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste de (1) hidrogeno, y (2) halogeno

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol (PI) 3-cinasa y sus sales farmacéuticamente aceptables; composiciones de los nuevos compuestos, ya sean solos o en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional, con un portador farmacéuticamente aceptable; y usos de los nuevos compuestos, ya sea solo o en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o tratamiento de un número de enfermedades, en particular, aquellas caracterizadas por la actividad anormal de factores de crecimiento, receptor de tirosina cinasas, proteína serina/ treonina cinasas, receptores acoplados a proteína G y fosfolípidos cinasas y fosfatasas.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN

Las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K) comprenden una familia de cinasas serina/ treonina y lípidos que catalizan la transferencia de fosfato a la posición D-3' de lípidos de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) que, a su vez, actúan como segundos mensajeros en las cascadas de señalización al acoplar las proteínas que contienen homología Pleckstrin, FYVE, Phox y otros dominios que unen a menudo los fosfolípidos en una variedad de complejos de señalización en la membrana de plasma ((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol.

17:615 (2001)). De las dos PI3K Clase 1, el PI3K Clase 1A son heterodímeros compuestos de una subunidad p110 catalítica (isoformas α, β, δ) asociados constitutivamente con una subunidad reguladora que puede ser p85α, p55α, p50α, p85β o p55γ. La sub-clase Clase 1B tiene un miembro de familia, un heterodímero compuesto de una subunidad p110γ catalítica asociada con una de dos subunidades reguladoras, p101 o p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Los dominios modulares de las subunidades p85/55/50 incluyen los dominios de Homología Src (SH2) que unen los residuos de fosfotirosina en un contexto de secuencia específico sobre el receptor activado y tirosina cinasas citoplasmáticas, que resulta en la activación y localización de los PI3K Clase 1A. El PI3K Clase 1B se activa directamente mediante receptores acoplados a proteína G que unen un diverso repertorio de ligandos peptídicos y no peptídicos (Stefens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). Por consiguiente, los productos de fosfolípido resultantes del PI3K clase I vinculan los receptores en dirección 5' con actividades celulares en dirección 3' que incluyen proliferación, supervivencia, quimiotaxis, tráfico celular, motilidad, metabolismo, respuestas inflamatorias y alérgicas, trascripción y traducción (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)).

En muchos casos, el PIP2 y PIP3 reclutan el Akt, el producto del homólogo humano del oncógeno vírico v-Akt, para la membrana de plasma donde esta actúa como un punto nodal para muchas rutas de señalización intracelular importantes para el crecimiento y la supervivencia (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nat Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco y Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002)). La regulación aberrante de PI3K, que a menudo incrementa la supervivencia a través de la activación Akt, es uno de los eventos más importantes en el cáncer humano y se ha mostrado que ocurre en múltiples niveles. El gen supresor de tumor PTEN, que desfosforilata las fosfoinositidas en la posición 3' del anillo inositol y al hacerlo antagoniza la actividad PI3K, se elimina funcionalmente en una variedad de tumores. En otros tumores, se amplifican los genes para la

2

isoforma p110α, PIK3CA, y para Akt y la expresión incrementada de proteína de sus productos de gen se ha demostrado en varios cánceres humanos. Adicionalmente, se han descrito las mutaciones y la translocación de p85α que sirve para sobre-regular el complejo p85-p110 en unos pocos cánceres humanos. Finalmente, las mutaciones sin sentido somáticas en el PIK3CA que activan las rutas de se

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol 3cinasa (PI3K), formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) para uso en métodos para inhibir la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), y los compuestos inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) para uso en los métodos para tratar enfermedades proliferativas.

En un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) que son compuestos basados en pirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de pirimidina y las sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de PI3K y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

Una realización de la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, W es CRw o N, en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) halógeno,

(4) metilo,

(5) trifluorometilo,

(6) sulfonamido; R1 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR1a,

(13) -CO2R1a,

(14) -CONR1aR1b,

(15) -NR1aR1b,

(16) -NR1aCOR1b,

(17) -NR1aSO2R1b,

(18) -OCOR1a,

(19) -OR1a,

(20) -SR1a,

(21) -SOR1a,

(22) -SO2R1a, y

(23) -SO2NR1aR1b, en donde R1a, y R1b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido y no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterocíclico sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) hidroxi,

(6) amino,

(7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b, en donde R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido y no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b, en donde R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido y no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterocíclico sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno, y

(2) halógeno.

En otra realización de la misma, R1 comprende arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo...

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 5 donde, W es CRw o N, en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) halógeno,

(4) metilo, 10 (5) trifluorometilo,

(6) sulfonamido; R1 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano, 15 (3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido, 20 (8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR1a, 25 (13) -CO2R1a,

(14) -CONR1aR1b,

(15) -NR1aR1b,

(16) -NR1aCOR1b,

(17) -NR1aSO2R1b, 30 (18) -OCOR1a,

(19) -OR1a,

(20) -SR1a,

(21) -SOR1a,

(22) -SO2R1a, y

35 (23) -SO2NR1aR1b, en donde R1a, y R1b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido y no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterocíclico sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) hidroxi,

(6) amino,

(7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b, en donde R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido y no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b, en donde R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido y no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterocíclico sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno, y

(2) halógeno.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde W es N.

3. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde W es CH.

4. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de

(1) alquilo sustituido y no sustituido,

(2) arilo sustituido y no sustituido,

(3) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(4) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(5) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(6) -OR1a, y

(7) -NR1aR1b, en donde R1a y R1b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) heteroarilo sustituido y no sustituido, y

(b) heterociclilo sustituido y no sustituido.

5. Un compuesto de la Reivindicación 4, en donde R1 es heterociclilo sustituido y no sustituido,

o O-heterociclilo sustituido y no sustituido.

6. Un compuesto de la Reivindicación 4, en donde R1 es morfolinilo sustituido y no sustituido.

7. Un compuesto de la Reivindicación 6, en donde R1 es morfolinilo ligado a N no sustituido.

8. Un compuesto de la Reivindicación 4, en donde R1 es tetrahidropirano sustituido o no sustituido o tetrahidropiraniloxi sustituido o no sustituido.

9. Un compuesto de la Reivindicación 8, en donde R1 es 4-tetrahidropiraniloxi no sustituido.

10. Un compuesto de la Reivindicación 4, en donde R1 es tetrahidrofurano sustituido o no sustituido o tetrahidrofuraniloxi sustituido o no sustituido.

11. Un compuesto de la Reivindicación 10, en donde R1 es 3-tetrahidrofuraniloxi no sustituido.

12. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) hidroxi,

(4) halógeno,

(5) amino,

(6) metilo, y

(7) trifluorometilo.

13. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno o halógeno.

14. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno.

15. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de

(1) ciano,

(2) nitro,

(3) halógeno,

(4) hidroxi,

(5) amino, y

(6) trifluorometilo.

16. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R3 es trifluorometilo.

17. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R3 es ciano.

18. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde R3 es =O.

19. Un compuesto que tiene la Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

5

o un estereoisómero, tautómero; o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, W es CRw o N, en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano, 10 (3) halógeno,

(4) metilo,

(5) trifluorometilo, y

(6) sulfonamido;

X es O, S, NH, o un enlace directo; 15 R2 se selecciona del grupo que consiste

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno, 20 (5) hidroxi,

(6) amino,

(7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b, 25 en donde R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido y no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno, 30 (2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido, 35 (7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b, en donde R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido y no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterocíclico sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno, y

(2) halógeno; y R5 se selecciona del grupo que consiste de

(1) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(2) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(3) arilo sustituido y no sustituido, y

(4) heteroarilo sustituido y no sustituido.

20. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) hidroxi,

(4) amino,

(5) halógeno, y

(6) alquilo C1-3 sustituido y no sustituido.

21. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) tio,

(4) halógeno,

(5) nitro,

(6) alquilo sustituido y no sustituido,

(7) alquenilo sustituido y no sustituido,

(8) alquinilo sustituido y no sustituido,

(9) -OR3a,

(10) -NR3aR3b,

(11) -COR3a, y

(12) -NR3aCOR3b, en donde R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido o no sustituido.

5 22. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde R3 es trifluorometilo.

23. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde W es CH.

24. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde R2 es H.

25. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de

(1) morfolinilo sustituido o no sustituido, 10 (2) tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, y

(3) tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido.

26. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde X es un vínculo directo y R5 es morfolinilo ligado a N no sustituido.

27. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde X es O y R5 es 4-tetrahidropiranilo. 15 28. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde X es O y R5 es 3-tetrahidrofuranilo.

29. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde W es N.

30. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde R3 es =O.

31. Un compuesto que tiene la Fórmula III:

**(Ver fórmula)**

20 o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, W es CRw o N, en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) halógeno, 25 (4) metilo,

(5) trifluorometilo, y

(6) sulfonamido; R2 se selecciona del grupo que consiste

(1) hidrógeno, 30 (2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) hidroxi,

(6) amino, 35 (7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b,

177

en donde R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido y no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterocíclico sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b, en donde R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido y no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterocíclico sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno, y

(2) halógeno; y R6 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido y no sustituido, y

(3) cicloalquilo sustituido y no sustituido.

32. Un compuesto de la Reivindicación 31, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) hidroxi,

(4) halógeno,

(5) amino,

(6) metilo, y

(7) trifluorometilo.

33. Un compuesto de la Reivindicación 31, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de

(1) ciano,

(2) nitro,

(3) halógeno,

(4) hidroxi,

(5) amino, y

(6) trifluorometilo.

34. Un compuesto de la Reivindicación 31, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste

(1) hidrógeno,

(2) metilo, y

(3) etilo.

35. Un compuesto seleccionado de: N-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina; [6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina; N-{3-[6-(6-Amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]piridin-2-il}metanosulfonamida; N-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina; 2-amino-5-[2-morfolin-4-il-6-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-isonicotinonitrilo; N6-metil-2-morfolino-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5'-bipirimidina-2',6-diamina; N-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-5-metoxiquinolin-3-amina; 5-(2-morfolino-6-(piridin-3-iloxi) pirimidin-4-il) pirimidin-2-amina; 6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolino-N-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il) pirimidin-4-amina; 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il) piridin-2-amina; N-(6-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi) piridin-3-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil) piridin-3-il)2-morfolinopirimidin-4-amina; N-(5-((dietilamino)metil)tiazol-2-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil) piridin-3-il)-2morfolinopirimidin-4-amina; 6-(6-amino-4-(trifluorometil) piridin-3-il)-N-(4-(2-(dietilamino)etil) tiazol-2-il)-2morfolinopirimidin-4-amina; N6-(2-metoxietil)-2-morfolino-4,5'-bipirimidina-2',6-diamina; 2-morfolino-6-(2-fenilmorfolino) -4,5'-bipirimidin-2'-amina; N6-terc-butil-2-morfolino-4,5'-bipirimidina-2',6-diamina; 1-(2-(6-amino-4 -(trifluorometil) piridin-3-il)-6-morfolino-pirimidin-4-il) piperidin-2-ona; 1-(6-(6-amino-4-(trifluorometil) piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin2-ona; 1-(4-(6-(6-amino-4-(trifluorometil) piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-iloxi) piperidin-1-il) etanona; 5-(6-((S)-piperidin-3-iloxi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil) piridin-2-amina; 5-(6-((R)-piperidin-3-iloxi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil) piridin-2-amina; 1-((R)-3-(6-(6-amino-4-(trifluorometil) piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4 -iloxi)pirrolidin1-il) etanona;

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. El compuesto de la estructura:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. El compuesto de la estructura:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. El compuesto 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il) piridin-2-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. Una composición, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-39 efectiva para inhibir la actividad de PI3-K en un sujeto humano o animal cuando se administra a estos.

41. La composición de la reivindicación 40, selectiva para inhibir la actividad alfa PI3-K en un sujeto humano o animal cuando se administra a estos.

42. La composición de la reivindicación 40 que comprende adicionalmente por lo menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

43. La composición de la reivindicación 42, en donde el por lo menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer es vatalanib, imatinib o gefitinib.

44. Uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-39 para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de PI3-K para el tratamiento de cáncer en un sujeto humano o animal.

45. El uso de la Reivindicación 44 que comprende adicionalmente administrar al sujeto humano

o animal por lo menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

46. El uso de la Reivindicación 45, en donde el por lo menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer es vatalanib, imatinib o gefitinib.

47. El uso de la Reivindicación 44, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, glioma, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de tiroides, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer cervical, cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, o cáncer de ovario.

48. Un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-39 para uso en el tratamiento de cáncer.

49. Uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-39 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

50. Un equipo, que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-39 y un inserto de paquete u otra etiqueta que incluye guías para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular mediante administración de una cantidad inhibidora de PI3-K del compuesto.

51. El uso de la reivindicación 44 en donde el compuesto tiene un valor IC50 de menos de aproximadamente 1 µM con respecto a la inhibición de PI3K.

52. Una composición, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-39 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

53. Un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-39, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un producto farmacéutico.