DERIVADOS DE FENIL-METANONA Y SU EMPLEO COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR 1 DE GLICINA.
Compuestos de la fórmula general Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en las que R1 es arilo,
una amina cíclica o es OR11, SR11 o N(R12)2; R11 es alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es NO2, CN o S(O)2-alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C16 sustituido por halógeno o es alcoxi C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C1-6 o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O; X1 es N o C-R''; X2 es N o C-R"; R'' es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno; R" es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi C1-6, ciano, COO-alquilo C1-6, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)2-amina cíclica; o R3 y R" o R4 y R'' o R" y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1,2-O- o -O-(CH22,3- o -(CH2)2,3-O-, o n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos en las que R1 es arilo, una amina cíclica o es OR11, SR11 o N(R12)2; R11 es alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es NO2, CN o S(O)2-alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C16 sustituido por halógeno o es alcoxi C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C1-6 o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O; X1 es N o C-R''; X2 es N o C-R"; R'' es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno; R" es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi C1-6, ciano, COO-alquilo C1-6, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)2-amina cíclica; o R3 y R" o R4 y R'' o R" y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1,2-O- o -O-(CH22,3- o -(CH2)2,3-O-, o **(Ver fórmula)** n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06000361EP.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: JOLIDON, SYNESE, NORCROSS, ROGER, DAVID, PINARD, EMMANUEL, NARQUIZIAN,ROBERT.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D215/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D217/06 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado por ácidos carbónico o carboxílico, o con sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/47 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
- A61K31/472 A61K 31/00 […] › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- C07D215/14 C07D 215/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D217/06 C07D 217/00 […] › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado por ácidos carbónico o carboxílico, o con sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
- C07D491/04 C07D 491/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Fragmento de la descripción:
Derivados de fenil-metanona y su empleo como inhibidores del transportador 1 de glicina.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general IA o IB
en las que
R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
o
R3 y R'' o R4 y R' o R'' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1.2-O- o -O-(CH2)2.3- o -(CH2)2.3-O-, o
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes grupos de compuestos guardan relación con los compuestos de la fórmula I:
en las que
R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
o
R3 y R'' o R4 y R' o R'' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1.2-O- o -O-(CH2)2.3- o -(CH2)2.3-O-, o
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a la utilización de los mismos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S, y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999 y referencias que mencionan). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999).
La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general
en las que
R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
o
R3 y R'' o R4 y R' o R'' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1.2-O- o -O-(CH22.3- o -(CH2)2.3-O-, o
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula IA-1 y IB-1 según la reivindicación 1,
en las que
R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos de la fórmula IA-2 y IB-2 según la reivindicación 1,
en las que
R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
o
R4 y R' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1.2-O- o -O-(CH2)2.3- o -(CH2)2.3-O, o
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Compuestos de la fórmula IA-3 y IB-3 según la reivindicación 1,
en las que
R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
o
R3 y R'' o R'' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1.2-O- o -O-(CH2)2.3- o -(CH2)2.3-O-, o
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Compuestos de la fórmula IA-4 y IB-4 según la reivindicación 1,
en las que
R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
o
R3 y R'' o R4 y R' o R'' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1.2-O- u -O-(CH2)2.3- o -(CH2)2.3-O-, o
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es OR11 y R2 es SO2CH3.
7. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R3, R'', R4 y R' es halógeno.
8. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 7, en la que los compuestos son:
(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(7-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(7,8-dicloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
(8-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
9. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R3, R'', R4 y R' es alquilo sustituido por halógeno.
10. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 9, en la que los compuestos son:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona,
(5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona o
(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona.
11. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R3, R'', R4 y R' es CN.
12. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 11, en la que el compuesto es el 2-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-carbonitrilo.
13. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R3, R'', R4 y R' es alcoxi C1-6.
14. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 13, en la que el compuesto es la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona.
15. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que R1 es S-alquilo C1-6.
16. Un compuesto de la fórmula IA-4 según la reivindicación 15, en la que el compuesto es la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que uno de R3 y R'' o R4 y R' o R'' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-CH2-O- o
18. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 17, en la que los compuestos son:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(11-metil-1,2,4,11-tetrahidro-pirido[4,3-a]carbazol-3-il)-metanona o
((4,9-dimetil-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-meta- nona.
19. Compuestos de la fórmula IA-3 según la reivindicación 4, en la que el compuesto es la (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-metanona.
20. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula IA o IB definidas en reivindicación 1, dicho proceso consiste en:
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIA o IIB
con un compuesto de la fórmula III
en presencia de un agente activador, por ejemplo el TBTU (tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
para obtener un compuesto de la fórmula IA o IB
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu(I)I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio,
para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1
en las que X es halógeno, los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
o con una amina cíclica opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu(I)I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio,
para obtener compuesto de la fórmula IA10 o IB10
en las que X es halógeno, R12 tiene el significado definido en la reivindicación 1 o los dos R12 junto con el átomo de N pueden formar una amina cíclica y los demás sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas
para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1
en la que X es halógeno, mesilato o triflato y R11 es alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halógeno o (CH2)n-ciclo-alquilo; o
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
en las condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina para obtener un compuesto de la fórmula
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos antes y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente activa.
21. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 y excipiente farmacéuticamente idóneos.
22. Un medicamento según la reivindicación 21 para el tratamiento de enfermedades, basado en un inhibidor de la asimilación de glicina.
23. Un medicamento según la reivindicación 22, en el que las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
24. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
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