Derivados de heteroaril-pirrolidinil- y -piperidinil-cetona.

Un compuesto de la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que:

m es 1

n es 1;

Ar es: fenilo opcionalmente sustituido,

cuyos sustituyentes opcionales pueden comprender uno, dos o tres grupos cada uno elegido independientementeentre:

halógeno

alquilo C1-6;

halo-alquilo C1-6;

halo- alcoxi C1-6;

alcoxi C1-6;

hidroxi;

hetero-alquilo C1-6 elegido entre

hidroxi-alquilo C1-6

alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6: y

alcoxi C1-6-alquilo C1-6.

Derivados de heteroaril-pirrolidinil-y-piperidinil-cetona Esta invención se refiere a compuestos de heteroaril-pirrolidinil- y -piperidinil-cetona de la fórmula I

O

R1

( ) m Ar Ra ( ) n N

Rb R2

I

o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: m es 1

n es 1; Ar es: fenilo opcionalmente sustituido, cuyos sustituyentes opcionales pueden comprender uno, dos o tres grupos cada uno elegido independientemente entre:

halógeno alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo- alcoxi C1-6; alcoxi C1-6; hidroxi;

hetero-alquilo C1-6 elegido entre hidroxi-alquilo C1-6 alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6: y alcoxi C1-6-alquilo C1-6;

ciano;

nitro; amino; N-alquilo C1-6-amino.

N, N-di-alquilamino C1-6 o (alquil C1-6) -sulfonilo, o 30 -C (O) Rc en donde Rc es:

alquilo C1-6; amino, (alquil C1-6) -amino, o

N, N-di-alquilamino C1-6,

R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6;

halo-alquilo C1-6; halo-alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6; (alquil C1-6) - (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6;

alcoxi C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; heteroarilo; heterociclil-alquilo C1-6;

aril-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, ariloxi; aril-alcoxi C1-6; heteroariloxi; o 55 heteroaril-alcoxi C1-6;

R2 es: hidrógeno; y

Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas, a métodos de uso y a métodos de obtención de los compuestos recién mencionados. En concreto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los inhibidores de reabsorción de monoaminas.

La deficiencia de monoamina se ha relacionado desde hace mucho tiempo con trastornos depresivos, ansiolíticos y diversos (véase, p.ej.: Charney y col., J. Clin. Psychiatr y 59, 1-14, 1998; Delgado y col., J. Clin. Psychiatr y 67, 7-11, 2000; Resser y col., Depress. Anxiety 12 (supl. 1) 2-19, 2000; y Hirschfeld y col., J. Clin. Psychiatr y 61, 4-6, 2000. En particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la norepinefrina se han reconocido como neurotransmisores moduladores clave que desempeñan un papel importante en la regulación del humor. Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) , por ejemplo la fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram, han proporcionado tratamientos de trastornos depresivos (Masand y col., Harv. Rev. Psychiatr y 7, 69-84, 1999) . Los inhibidores de reabsorción de noradrenalina o norepinefrina, como son la reboxetina, atomoxetina, desipramina y nortriptilina han proporcionado tratamientos eficaces contra trastornos depresivos, de déficit de atención y de hiperactividad (Scates y col., Ann. Pharmacother. 34, 1302-1312, 2000; Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 340, 249-258, 1997) .

Se ha reconocido que la ampliación de la neutrotransmisión de la serotonina y la norepinefrina es sinergética en la farmacoterapia de trastornos depresivos y ansiolíticos, en comparación con la ampliación únicamente de la neurotransmisión de la serotonina o de norepinefrina solas (Thase y col., Br. J. Psychiatr y 178, 234-241, 2001; Tran y col., J. Clin. Psychopharmacology 23, 78-86, 2003) . Los inhibidores duales de reabsorción tanto de la serotonina y como de la norepinefrina, por ejemplo la duloxetina, milnacipran y venlafaxina, se hallan actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos depresivos y ansiolíticos (Mallinckrodt y col., J. Clin. Psychiatr y 5 (1) , 19-28, 2003; Bymaster y col., Expert Opin. Investig. Drugs 12 (4) , 531-543, 2003) . Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y de la norepinefrina ofrecen además un potencial tratamiento de la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a los fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, conducta obsesivacompulsiva, trastornos de déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo la obesidad, anorexia, bulimia y “comilonas excesivas” (“binge-eating”) , estrés, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión neurológica resultante de la apoplejía, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y la norepinefrina ofrecen además tratamientos potenciales de trastornos y estados patológicos del tracto urinario, del dolor y de la inflamación.

En fechas más recientes se ha reconocido que los inhibidores de “reabsorción triple” (“antidepresivos de amplio espectro”) , que inhiben la reabsorción de la norepinefrina, de la serotonina y de la dopamina, son útiles para el tratamiento de la depresión y de otras indicaciones del SNC (Beer y col., J. Clinical Pharmacology 44, 1360-1367, 2004; Skolnick y col., Eur. J. Pharmacol. 461 (2-3) , 99-104, 14 de feb. de 2003.

Los inhibidores de reabsorción de monoamina se emplean también para el tratamiento del dolor. Se ha encontrado que la serotonina desempeña un papel en el proceso del dolor en el sistema nervioso periférico y que contribuye a la sensibilización periférica y a la hiperalgesia en la inflamación y en la lesión nerviosa (Sommer y col., Molecular Neurobiology 30 (2) , 117-125, 2004. Se ha constatado que la duloxetina, un inhibidor de reabsorción de la serotonina-norepinefrina, es eficaz para el tratamiento del dolor en modelos animales (Iyengar y col., J. Pharm. Exper. Therapeutics 311, 576-584, 2004) .

Existe, pues, demanda de compuestos que sean eficaces como inhibidores de la reabsorción de la serotonina, inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina, inhibidores de la reabsorción de la dopamina y/o inhibidores de la reabsorción dual de la serotonina, norepinefrina y/o dopamina, o inhibidores de la reabsorción triple de la norepinefrina, serotonina y dopamina, así como métodos para la obtención y el uso de tales compuestos para el tratamiento de trastornos depresivos, ansiolíticos, genitourinarios, dolores y de otros tipos. La presente invención satisface esta demanda.

A menos que se diga lo contrario, los términos siguientes que se emplean en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados siguientes. Cabe reseñar que tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. “Agonista” significa un compuesto que amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor.

“Alquilo” significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, y que consta de uno a doce átomos de carbono.

“Alquilo inferior” significa un resto alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Los ejemplos de 5 restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, nhexilo, octilo, dodecilo y similares. “Alquilo ramificado” significa isopropilo, isobutilo, tert-butilo.

“Alquileno” significa un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de tres a seis átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

“Alcoxi” significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un reto alquilo, ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi, tert-butoxi y similares.

“Alcoxialquilo” significa un resto de la fórmula -R’-R”, en la que R’ es alquileno y R” es alcoxi, definidos en esta descripción. Los ejemplos de restos alcoxialquilo incluyen a título ilustrativo el 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo.

“Alquilcarbonilo” significa un resto de la fórmula -C (O) -R’, en la que R’ es alquilo, ya definido antes.

“Alquilsulfonilo” significa un resto de la fórmula -SO2-R’, en la que R’ es alquilo, ya definido.

“Alquilsulfanilo” significa un resto de la fórmula -S-R’,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

O

R1

( ) m Ar Ra ( ) n N

Rb R2

o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: m es 1

n es 1; Ar es: fenilo opcionalmente sustituido, cuyos sustituyentes opcionales pueden comprender uno, dos o tres grupos cada uno elegido independientemente entre:

halógeno alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo- alcoxi C1-6; alcoxi C1-6; hidroxi;

hetero-alquilo C1-6 elegido entre hidroxi-alquilo C1-6 alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6: y alcoxi C1-6-alquilo C1-6;

ciano;

nitro; amino; N-alquilo C1-6-amino.

N, N-di-alquilamino C1-6 o (alquil C1-6) -sulfonilo, .

30. C (O) Rc en donde Rc es:

alquilo C1-6; amino, (alquil C1-6) -amino, o

N, N-di-alquilamino C1-6,

R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6;

halo-alquilo C1-6; halo-alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6; (alquil C1-6) - (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6;

alcoxi C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; heteroarilo; heterociclil-alquilo C1-6;

aril-alquilo C1-3; heteroaril-alquilo C1-3; ariloxi; aril-alcoxi C1-6; heteroariloxi; o 55 heteroaril-alcoxi C1-6; R2 es:

hidrógeno; y Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es: alquilo C3-6; aril-alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; o (alquil C1-6) - (cicloalquil C1-3) -alquilo C1-6.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es: alquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6; o (alquil CC1-6) - (cicloalquil C1-3) -alquilo C1-6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C3-6.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es 3, 4-dicloro-fenilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, elegido del grupo constituido por las sales clorhidrato de (3-bencil-pirrolidin3-il) - (3, 4-dicloro-fenil) -metanona, fenil- (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-metoxi-fenil) - (3-propilpirrolidin-3-il) metanona, (4-fluoro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) - (3-pro pil-pirro-lidin-3-il) -metanona, (3-cloro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-diclo-ro-fenil) - (3-etoximetil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-cloro-3metoxi-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, N-[2-cloro-4- (3-propil-pirrolidin-3-carbonil) -fenil]-aceta-mida, (3-Cloro4-metoxi-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4dicloro-fenil) - ( (R) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-cloro-3-fluoro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-cloro4-fluoro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 5-dicloro-fenil) - (3-propil-pirroli-din-3-il) -metanona, (3, 4-difluorofenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) - (3-isopropoximethil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-butilpirrolidin-3-il) - (3, 4-dicloro-fenil) -metanona, (4-cloro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) - metanona, (3-cloro-4-methil-fenil) (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-cloro-3-metil-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-propil-pirrolidin-3-il) - (4trifluorometoxi-fenil) -me-tanona, (4-cloro-3-trifluoromethil-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-propil-pirrolidin3-il) - (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -metanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-bromo-3-clorofenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-cloro-3-isopropoxi-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, [3- (2ciclohexil-etil) -pirrolidin-3-il]- (3, 4-dicloro-fenil) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) -[3- (3, 3-dimethil-butil) -pirrolidin-3-il]metanona, (4-amino-3-cloro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -meta-nona, (2, 3-dicloro-fenil) - (3- propil-pirrolidin-3-il) metanona, (3-propil-pirrolidin-3-il) - (3, 4, 5-tricloro-fenil) -metanona, (3, 4-dibromofenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) -[3- (4, 4, 4-trifluoro-butil) -pirrolidin-3-il]-methanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) - ( (S) -3-propilpirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) - ( (R) - 3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-cloro-3-etil-fenil) - (3propil-pirroli-din-3-il) -metanona, (3-bromo-4-cloro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il) - (3, 4-dicloro-fenil) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) -[3- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (4-bromo-3-metil-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-amino-3-cloro-5-fluoro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) metanona, (4-bromo-3-cloro-5-fluoro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il) - (3, 4-dicloro-5fluoro-fenil) -metanona, ( (R) -3-butil-pirrolidin-3-il) - (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -metanona, ( (S) -3-butil-pirrolidin-3-il) - (3, 4dicloro-5-fluoro-fenil) -metanona, ( (S) -3-butil-pirrolidin-3-il) - (3, 4-dicloro-fenil) -metanona, ( (R) -3-butil-pirrolidin-3-il) (3, 4-dicloro-fenil) -metanona, (3, 4-dicloro-2-hidroxi-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il) - (3cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) - (3-isobutil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-di-cloro-5-fluorofenil) - (3-isobutil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) -[ (S) -3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-diclorofenil) - (3-isopropil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) -[ (s) -3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4dicloro-fenil) -[ (R) -3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-fenil) - ( (S) -3-isobutil-pirrolidin-3-il) metanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -[3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-fenil) - ( (R) -3-isobutilpirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -[3- (3, 3-dimetil-butil) - pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-diclo-ro-fenil) [ (R) -3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -[ (R) -3- (3-metilbutil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -[ (S) -3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-fenil) -[3- (2-etoxy-etil) -pirrolidin-3il]-metanona, (3, 4-dichloro-fenil) -{3-[2- (1-metil-cyclopropil) -etil]-pirrolidin-3-il}-meta-nona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) [ (R) -3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -[ (S) -3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]metanona, (4-amino-3-cloro-5-fluoro-fenil) -[3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (4-ami-no-3-cloro-5-fluorofenil) - (3-isobutil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-5-fluo-ro-fenil) -[3- (tetrahidro-pyran-4-ilmetil) -pirrolidin-3-il]metanona, (4-amino-3-clo-ro-fenil) -[3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (4-amino-3-cloro-fenil) - (3isobutil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3, 4-dicloro-fenil) - (3-pirazol-1-ilmetil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-ciclopentil-pirrolidin3-il) - (3, 4-dicloro-fenil) -metanona, (4-amino-3-cloro-fenil) -[3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-5fluoro-fenil) - ( (S) -3-isobutil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-amino-3-cloro-5-fluoro-fenil) -[3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3-il]metanona (3, 4-dicloro-fenil) -[3- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (3, 4-dicloro-fenil) -[3- (3-metoxi-3-metil

butil) - pirrolidin-3-il]-metanona (2-amino-3, 4-dicloro-fenil) - (3-isobutil-pirrolidin-3-il) -metanona, (3-cloro-4-metil-fenil) -[3 (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (2-amino-3, 4-dicloro-fenil) - ( (S) -3-etil-pirrolidin-3-il) -metanona, (4-amino-3cloro-fenil) -[ (S) -3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (4-amino-3-cloro-fenil) -[ (R) -3- (3, 3-dimetil-butil) -pirrolidin3-il]-metanona, (2-amino-3, 4-dicloro-fenil) - ( (R) -3-etil- pirrolidin-3-il) -metanona, (4-amino-3-cloro-fenil) -[ (S) -3- (3

metilbutil) -pirrolidin-3-il]-metanona, (4-amino-3-cloro-fenil) -